Resumo rápido

• O cobimetinibe é um inibidor das enzimas MEK1 e MEK2, tomado por via oral, que no melanoma é usado sempre em combinação com o vemurafenibe, um inibidor de BRAF.
• A indicação no melanoma é para adultos com doença irressecável ou metastática e mutação BRAF V600 confirmada em teste (V600E ou V600K, no rótulo norte-americano); nos Estados Unidos, também é aprovado em monoterapia para neoplasias histiocíticas.
• No estudo de fase 3 coBRIM, a combinação levou a sobrevida livre de progressão mediana de 12,3 meses, contra 7,2 meses com vemurafenibe e placebo, e a sobrevida global mediana de 22,3 contra 17,4 meses.
• O esquema é de 60 mg uma vez ao dia por 21 dias, seguidos de 7 dias de pausa, em ciclos de 28 dias; o rótulo da FDA não traz advertência em destaque (tarja) nem contraindicações.
• O Cotellic tem registro ativo na ANVISA, em nome da Roche, e consta do Rol da ANS para o melanoma em combinação com vemurafenibe; no SUS, depende da padronização do hospital habilitado em oncologia.

O que é Cotellic (cobimetinibe)?

Cotellic é a marca do cobimetinibe, na forma de hemifumarato de cobimetinibe, apresentado em comprimidos revestidos de 20 mg. É um inibidor de quinase que, no melanoma, funciona como parceiro do vemurafenibe (Zelboraf), inibidor de BRAF também registrado no Brasil pela Roche. O cobimetinibe não substitui o vemurafenibe: os dois são tomados juntos, cada um com seu próprio esquema.

Registro nos EUA, na Europa e no Brasil

Nos Estados Unidos, o NDA 206192, da Genentech, foi aprovado em 10/11/2015 para o melanoma com mutação BRAF V600E ou V600K, em combinação com vemurafenibe; em 28/10/2022, a FDA acrescentou a indicação em monoterapia para adultos com neoplasias histiocíticas. Na União Europeia, a autorização data de 20/11/2015, em nome da Roche Registration GmbH, restrita ao melanoma. No Brasil, o registro 1.0100.0662, da Produtos Roche, foi concedido em 2016, está ativo, com vencimento em maio de 2036, e é medicamento de referência.

Mecanismo de ação

As proteínas MEK1 e MEK2 fazem parte da via de sinalização que ativa a ERK e estimula a multiplicação das células. As mutações BRAF V600E e V600K deixam essa via ligada de forma permanente. O vemurafenibe bloqueia a BRAF, e o cobimetinibe bloqueia a MEK, duas etapas diferentes da mesma via (RAS/RAF/MEK/ERK). Em laboratório e em modelos animais com a mutação V600E, a combinação aumentou a morte das células tumorais e reduziu o crescimento do tumor mais do que cada medicamento isolado.

O cobimetinibe também impediu, em modelo animal, o estímulo de crescimento que o vemurafenibe provocou numa linhagem de células tumorais com BRAF sem a mutação. No estudo clínico, os carcinomas espinocelulares de pele e os ceratoacantomas foram menos frequentes com a combinação (6%) do que com o vemurafenibe isolado (20%).

Indicações

Agência	Indicação
FDA (EUA)	Adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E ou V600K, em combinação com vemurafenibe
FDA (EUA)	Adultos com neoplasias histiocíticas, em monoterapia (desde 10/2022)
EMA (União Europeia)	Adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600, em combinação com vemurafenibe
ANS (Rol, Brasil)	Cobertura do cobimetinibe em combinação com vemurafenibe para melanoma com mutação BRAF V600 irressecável ou metastático

No Brasil, o Cotellic é registrado para uso adulto. A indicação de neoplasias histiocíticas foi aprovada pela FDA e não faz parte da indicação europeia.

Quem é candidato

No melanoma, o rótulo da FDA exige confirmar a mutação BRAF V600E ou V600K em amostra do tumor antes de iniciar o tratamento; no estudo coBRIM, os pacientes não tinham recebido tratamento prévio para a doença avançada. A segurança não foi estabelecida em pessoas com fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite normal ou abaixo de 50%. Nas neoplasias histiocíticas, o estudo incluiu adultos com doença em vários órgãos, recidivada ou refratária, ou restrita a um órgão com pouca chance de benefício das terapias convencionais, com ou sem mutação em BRAF.

Evidências clínicas

O estudo de fase 3 coBRIM (NCT01689519), randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, incluiu 495 pessoas com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600 e sem tratamento prévio. Todos receberam vemurafenibe 960 mg duas vezes ao dia e foram sorteados para cobimetinibe 60 mg ou placebo, nos dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias. Na análise principal, publicada em 2014, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 9,9 contra 6,2 meses (razão de risco 0,51; P<0,001), e eventos adversos de grau 3 ou mais ocorreram em 65% contra 59%, diferença sem significância estatística. Os dados atualizados estão na tabela, segundo o rótulo da FDA:

Desfecho	Cobimetinibe + vemurafenibe	Placebo + vemurafenibe
Sobrevida livre de progressão mediana	12,3 meses	7,2 meses
Sobrevida global mediana	22,3 meses	17,4 meses
Resposta objetiva	70%	50%
Resposta completa	16%	10%
Duração mediana da resposta	13,0 meses	9,2 meses

A razão de risco foi de 0,56 para progressão ou morte (intervalo de confiança de 95%: 0,45 a 0,70) e de 0,69 para morte (0,54 a 0,88; p=0,0032). Entre os pacientes com o subtipo identificado, 86% tinham a mutação V600E e 14%, a V600K.

Neoplasias histiocíticas

A indicação nos Estados Unidos se apoia num estudo de braço único, conduzido em um único centro, com 26 adultos com doença de Erdheim-Chester, histiocitose de células de Langerhans, doença de Rosai-Dorfman, xantogranuloma e formas mistas; 20 deles não tinham mutação BRAF V600. A resposta avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET) foi de 76,9%, com resposta completa em 61,5%, e a duração mediana da resposta chegou a 31 meses, segundo o rótulo da FDA. Um estudo de fase 2 do Memorial Sloan Kettering com cobimetinibe em histiocitoses de adultos (NCT02649972), publicado em 2019, relatou resposta em 89% dos 18 pacientes tratados até então.

Posologia e administração

A dose recomendada é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg) por via oral, uma vez ao dia, nos dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias, com ou sem alimento, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No melanoma, o vemurafenibe é tomado junto, conforme o próprio rótulo. Se uma dose for esquecida ou houver vômito após tomá-la, segue-se com a próxima dose programada. Diante de efeitos adversos, a dose pode ser reduzida para 40 mg e depois para 20 mg; quem não tolera 20 mg deve interromper o medicamento.

O cobimetinibe não deve ser combinado com inibidores fortes ou moderados da enzima CYP3A. Se um inibidor moderado for inevitável por até 14 dias, a dose cai para 20 mg durante esse período.

Exames de acompanhamento

• Pele: avaliação dermatológica antes de começar, a cada 2 meses e até 6 meses após o fim do tratamento.
• Coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo antes do início, após 1 mês e depois a cada 3 meses.
• Olhos: exame oftalmológico em intervalos regulares e sempre que surgir alteração visual.
• Fígado: exames antes do início e todo mês.
• Músculos e rins: dosagem de CPK e de creatinina no início e periodicamente.

Segurança

O rótulo da FDA não traz advertência em destaque (tarja) e informa que não há contraindicações. Como o cobimetinibe é usado com o vemurafenibe no melanoma, os riscos deste também se aplicam. As principais advertências, com dados do coBRIM (combinação contra vemurafenibe isolado), são:

• Novos cânceres: carcinoma espinocelular de pele ou ceratoacantoma em 6% contra 20%, carcinoma basocelular em 4,5% contra 2,4% e segundo melanoma em 0,8% contra 2,4%.
• Sangramento: 13% contra 7%, de grau 3 ou 4 em 1,2% contra 0,8%, com sangramento cerebral em 0,8% dos que usaram a combinação.
• Coração: queda da fração de ejeção de grau 2 ou 3 em 26% contra 19%.
• Olhos: retinopatia serosa, com acúmulo de líquido sob a retina, em 26%; a oclusão de veia da retina obriga a interromper o cobimetinibe de forma definitiva.
• Fígado e músculos: aumento de ALT de grau 3 ou 4 em 11% contra 5% e de CPK de grau 3 ou 4 em 14% contra 0,5%, com risco de rabdomiólise.
• Pele e sol: fotossensibilidade em 47% (de grau 3 em 4%) e erupção de grau 3 ou 4 em 16% contra 17%.
• Gravidez: pode causar dano ao feto; mulheres em idade fértil devem usar contracepção eficaz.

As reações mais comuns no melanoma, em 20% ou mais, foram diarreia, fotossensibilidade, náusea, febre e vômitos.

Como funciona o acesso no Brasil

O Cotellic tem registro ativo na ANVISA (1.0100.0662, Produtos Roche, consulta em 23/09/2026) e é um medicamento oral, adquirido no mercado nacional; a importação não é o caminho para este medicamento. O acesso passa pelo plano de saúde, pelo SUS ou, quando há negativa, pela discussão do custeio.

No plano de saúde: cobertura prevista no Rol

As diretrizes de utilização do Rol da ANS (item 64, terapia antineoplásica oral, atualizado pela RN 676/2026) incluem o cobimetinibe em combinação com vemurafenibe para melanoma com mutação BRAF V600 irressecável ou metastático; o vemurafenibe também consta, para o melanoma metastático com mutação V600 em primeira linha. Para quem se enquadra nesses critérios, a cobertura é obrigatória nos termos do Rol, e o pedido deve trazer o relatório médico e o resultado do teste de BRAF. Diante de negativa, é possível registrar reclamação na ANS e discutir o custeio na Justiça, sempre como custeio de medicamento registrado, com orientação individualizada e sem garantia de resultado.

No SUS

Em 2020, a Conitec avaliou a terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe e trametinibe) e a imunoterapia para a primeira linha do melanoma avançado; a decisão foi incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe), pela Portaria SCTIE/MS nº 23/2020. Segundo as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do melanoma cutâneo (2022), o Ministério da Saúde não fornece antineoplásicos diretamente, salvo exceções listadas nas diretrizes: os hospitais habilitados em oncologia padronizam, compram e fornecem os que utilizam. Assim, o acesso ao cobimetinibe no SUS depende do hospital.

Outras combinações de BRAF e MEK no Brasil

Além de vemurafenibe com cobimetinibe, há outras duplas de inibidores de BRAF e MEK com registro ativo na ANVISA: dabrafenibe com trametinibe (Tafinlar e Mekinist, Novartis) e encorafenibe com binimetinibe (Braftovi e Mektovi, Pfizer). No rótulo, o cobimetinibe é indicado com o vemurafenibe, e a escolha entre as combinações cabe ao oncologista.

Perguntas Frequentes

O cobimetinibe pode ser usado sem o vemurafenibe no melanoma?

Não. No melanoma, a indicação é sempre em combinação com o vemurafenibe. A monoterapia é indicação aprovada pela FDA apenas nas neoplasias histiocíticas.

Todo melanoma pode ser tratado com o Cotellic?

Não. É preciso ter doença irressecável ou metastática com mutação BRAF V600 confirmada em teste do tumor; no rótulo norte-americano, V600E ou V600K.

Como tomar o Cotellic?

Três comprimidos de 20 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento, por 21 dias, seguidos de 7 dias sem o medicamento, repetindo o ciclo a cada 28 dias.

Preciso evitar o sol durante o tratamento?

Sim. A fotossensibilidade atingiu quase metade dos pacientes. O rótulo orienta evitar o sol, usar roupas de proteção e filtro solar de amplo espectro e protetor labial com FPS 30 ou mais.

O plano de saúde e o SUS cobrem o Cotellic?

O plano deve cobrir o cobimetinibe com vemurafenibe no melanoma com mutação BRAF V600 irressecável ou metastático, conforme o Rol da ANS. No SUS, o medicamento não foi incorporado em nível nacional, e a oferta depende do hospital habilitado.

Conclusão

O Cotellic acrescentou o bloqueio da MEK ao do BRAF no melanoma com mutação V600 e, no coBRIM, prolongou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em relação ao vemurafenibe isolado. O uso exige teste de BRAF, tomada no esquema de 21 dias em ciclos de 28 e acompanhamento de pele, coração, olhos, fígado e CPK. No Brasil, o medicamento é registrado e tem cobertura prevista no Rol da ANS, e a indicação deve ser definida pelo oncologista que acompanha o caso.

Fontes

1. FDA, rótulo de Cotellic (cobimetinibe) comprimidos (DailyMed), Genentech, versão 24 publicada em 09/2026; setid c387579e-cee0-4334-bd1e-73f93ac1bde6.
2. FDA, Drugs@FDA — NDA 206192 (Cotellic), aprovação em 10/11/2015.
3. FDA, carta de aprovação do suplemento NDA 206192/S-005 (Cotellic), nova indicação em neoplasias histiocíticas, 28/10/2022.
4. EMA — Cotellic, EPAR, EMEA/H/C/003960, titular Roche Registration GmbH, autorização em 20/11/2015.
5. ANVISA — Consulta de medicamentos: Cotellic, registro 1.0100.0662, Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A., ativo, vencimento 05/2036, consulta em 23/09/2026.
6. ANS — Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde, Anexo II, diretriz de utilização 64 (terapia antineoplásica oral), atualizado pela RN 676/2026.
7. Conitec — Relatório de Recomendação nº 541: terapia-alvo e imunoterapia para a primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, julho de 2020.
8. Ministério da Saúde — Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 19, de 25/10/2022 (Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Melanoma Cutâneo).
9. Larkin J et al., N Engl J Med, 2014;371(20):1867-1876. PMID 25265494.
10. Ascierto PA et al., Lancet Oncol, 2016;17(9):1248-1260. PMID 27480103.
11. ClinicalTrials.gov NCT01689519 (coBRIM).
12. Diamond EL et al., Nature, 2019;567(7749):521-524. PMID 30867592.
13. ClinicalTrials.gov NCT02649972 (cobimetinibe em neoplasias histiocíticas de adultos).

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