Resumo rápido

• O que é: fosfato de fludarabina, quimioterápico intravenoso análogo de purina, com registro ativo no Brasil como Fludalibbs (Libbs, medicamento de referência) e Evoflubina (Farmarin).
• Indicação FDA vigente: leucemia linfocítica crônica (LLC) de células B em adultos, em esquema combinado ou, isoladamente, após falha de esquema com agente alquilante.
• Bula atualizada: em 19/11/2024, a FDA incluiu a indicação em combinação e retirou a advertência em caixa.
• Evidência: no ensaio de fase 3 CLL8 (NCT00281918), 65% estavam livres de progressão em 3 anos com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe, contra 45% sem rituximabe.
• Acesso: uso em hospital ou ambulatório de oncologia, com compra pela instituição; não é caso de importação.

O que é Fludalibbs (fosfato de fludarabina)?

Aprovada pela primeira vez nos EUA em 1991, a fludarabina é um análogo nucleotídico fluorado da vidarabina, classificado pela FDA como inibidor metabólico de nucleosídeo. No Brasil, tem registro ativo como Fludalibbs (Libbs, registro 1.0033.0150, medicamento de referência, pó liofilizado de 50 mg, válido até 09/2028) e Evoflubina (Farmarin, registro 1.1688.0024, 50 mg, válido até 12/2027), ambos para uso intravenoso; os registros do Fludara estão inativos. Nos EUA, o Fludara original (NDA 020038) foi descontinuado sem relação com segurança ou eficácia, segundo a FDA; o fármaco segue disponível como genérico.

Mecanismo de ação

Pró-fármaco, o fosfato de fludarabina é desfosforilado a 2-fluoro-ara-A, que dentro da célula é fosforilado pela desoxicitidina quinase a 2-fluoro-ara-ATP, o metabólito ativo. Segundo a bula, ele parece inibir a síntese de DNA por inibição da DNA polimerase alfa, da ribonucleotídeo redutase e da DNA primase. A meia-vida terminal do 2-fluoro-ara-A é de cerca de 20 horas, e a depuração renal responde por cerca de 40% da depuração total, daí o ajuste de dose na insuficiência renal.

Indicações

Na bula FDA vigente, atualizada pelo suplemento S-015 do NDA 022137 (aprovado em 19/11/2024), o fosfato de fludarabina injetável é indicado para adultos com LLC de células B:

• como componente de esquema combinado (a posologia detalha a associação com ciclofosfamida e rituximabe);
• como agente isolado, sem resposta ou com progressão durante tratamento com pelo menos um esquema contendo agente alquilante.

Segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças. Na União Europeia não há autorização centralizada: os produtos com fludarabina têm autorização nacional, com avaliação periódica de segurança coordenada pela EMA (PSUSA/00001406/202208). No Brasil, valem as indicações da bula de cada produto registrado.

Linfodepleção antes de CAR-T e condicionamento para transplante

A fludarabina também aparece nas bulas de outros produtos; nesses casos, o esquema pertence à bula do produto citado e não é indicação aprovada da fludarabina:

Produto (bula FDA)	Esquema com fludarabina
Yescarta (terapia CAR-T)	30 mg/m² IV + ciclofosfamida 500 mg/m², no 5º, 4º e 3º dias antes da infusão
Carvykti (terapia CAR-T)	30 mg/m² IV + ciclofosfamida 300 mg/m², por 3 dias
Grafapex (treossulfano), transplante alogênico em leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica	30 mg/m²/dia IV do 6º ao 2º dia antes do transplante

Evidências clínicas

Agente isolado. Dois estudos abertos de braço único em LLC refratária a agente alquilante (MD Anderson, 48 pacientes; SWOG, 31) mostraram resposta objetiva de 48% e 32%, com remissão completa de 13% em ambos.

Fludarabina × clorambucila. Em estudo randomizado com 509 pacientes sem tratamento prévio (Rai et al., 2000), houve remissão completa em 20% e parcial em 43% com fludarabina, contra 4% e 33% com clorambucila (p < 0,001); a sobrevida livre de progressão mediana foi de 20 × 14 meses, sem diferença significativa na sobrevida global.

CLL8 (NCT00281918), fase 3. Em 817 pacientes sem tratamento prévio e com boa condição clínica, fludarabina + ciclofosfamida com rituximabe (FCR) ou sem ele (FC): 65% × 45% livres de progressão em 3 anos (razão de risco 0,56; IC95% 0,46–0,69; p < 0,0001) e 87% × 83% vivos (razão de risco 0,67; IC95% 0,48–0,92; p = 0,01), com mais neutropenia de grau 3–4 no FCR (34% × 21%).

BO17072 (NCT00090051), fase 3. Em 552 pacientes com LLC previamente tratada, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 30,6 meses com FCR e 20,6 meses com FC (razão de risco 0,65; p < 0,001). A bula FDA cita esses dois ensaios como base da indicação em combinação.

Posologia e administração

Pela bula FDA vigente, o uso é exclusivamente intravenoso, em infusão de cerca de 30 minutos, após diluição em 100 a 125 mL de glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%:

• Em combinação (FCR): 25 mg/m²/dia nos dias 1 a 3 de ciclos de 28 dias, por 6 ciclos, com ciclofosfamida 250 mg/m² IV nos dias 1 a 3 e rituximabe 375 mg/m² no dia 1 do primeiro ciclo e 500 mg/m² no dia 1 dos seguintes.
• Agente isolado: 25 mg/m²/dia por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias.
• Função renal (depuração de creatinina): 50 a 79 mL/min, 20 mg/m²; 30 a 49 mL/min, 15 mg/m²; abaixo de 30 mL/min, dose não estabelecida.

O hemograma é feito antes e durante cada ciclo; atraso, redução ou suspensão dependem da recuperação e da toxicidade. É medicamento perigoso: preparo e descarte seguem procedimentos especiais, sem mistura com outros fármacos. No Brasil, o preparo segue a bula de cada produto registrado. A dose é definida pelo hematologista ou oncologista, sob prescrição e acompanhamento médico.

Segurança

Advertência em caixa: a bula FDA vigente não tem; ela foi retirada em novembro de 2024. O alerta antigo, ainda presente em rótulos de genéricos não atualizados, tratava de supressão medular grave, neurotoxicidade grave em doses altas (cegueira, coma e morte), fenômenos autoimunes às vezes fatais e toxicidade pulmonar fatal com pentostatina; esses riscos seguem em advertências e precauções. Contraindicações: a bula vigente não lista nenhuma.

• Neurotoxicidade dependente da dose (coma, convulsões, agitação, confusão), de 7 a 225 dias após o início.
• Mielossupressão grave, às vezes fatal, inclusive aplasia medular.
• Citopenias autoimunes potencialmente fatais (anemia hemolítica, trombocitopenia autoimune, síndrome de Evans, hemofilia adquirida), com recorrência da hemólise na maioria dos reexpostos.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão: usar apenas hemocomponentes irradiados durante e após o tratamento.
• Síndrome de lise tumoral, já na primeira semana, em LLC com grande massa tumoral.
• Pentostatina: associação não recomendada, por toxicidade pulmonar fatal.
• Infecções graves e oportunistas, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC); evitar vacinas de vírus vivos atenuados.

Reações mais comuns (20% ou mais): mielossupressão, febre, infecção, náuseas e vômitos, fraqueza e dor. Gravidez e lactação: pode causar dano fetal; a bula pede verificação de gravidez antes do início e contracepção eficaz por 6 meses após a última dose (mulheres) ou 3 meses (homens com parceira que possa engravidar). A amamentação não é recomendada durante o tratamento e por 1 semana após a última dose.

Como funciona o acesso no Brasil

Quimioterápico intravenoso de uso em hospital ou ambulatório de oncologia e hematologia, a fludarabina tem acesso institucional:

• Quem compra: a instituição (hospital ou clínica), de fornecedores nacionais; o paciente não compra o medicamento para uso em casa.
• Onde: preparo conforme as normas para medicamentos perigosos e infusão sob supervisão de médico com experiência em terapia antineoplásica.
• Cobertura: dúvidas sobre SUS ou plano de saúde são conduzidas com o serviço de oncologia; diante de negativa, a discussão é de custeio, com orientação médica e jurídica.

Com registro ativo na ANVISA, a fludarabina injetável é adquirida no país, sem depender de importação.

Perguntas Frequentes

Fludalibbs e fludarabina são a mesma coisa?

Sim. Fludalibbs é a marca da Libbs para o fosfato de fludarabina 50 mg, medicamento de referência no Brasil; a Evoflubina (Farmarin) é outro produto registrado do mesmo fármaco.

Existe fludarabina em comprimido no Brasil?

A apresentação oral está sem registro ativo localizado na base de medicamentos da ANVISA (consulta em 18/09/2026); os produtos registrados são para uso intravenoso.

A fludarabina faz parte do preparo para terapias CAR-T?

Em alguns produtos, sim: as bulas FDA de Yescarta e Carvykti determinam quimioterapia linfodepletora com fludarabina e ciclofosfamida antes da infusão das células. O esquema segue a bula do produto CAR-T.

Por que só hemocomponentes irradiados?

Porque há casos fatais de doença do enxerto contra o hospedeiro após transfusão de sangue não irradiado em pacientes tratados com fludarabina.

Conclusão

A fludarabina é um análogo de purina com longa história na LLC de células B. Em novembro de 2024, a bula FDA passou a incluir o uso em combinação e deixou de ter advertência em caixa, sem reduzir a vigilância exigida. No Brasil, Fludalibbs e Evoflubina têm registro ativo, e o acesso é institucional, sempre sob prescrição e acompanhamento médico.

Fontes

1. DailyMed — rótulo do fosfato de fludarabina injetável (Hisun Pharmaceuticals USA, ANDA 220196), setid 291f6ee2-f5d2-ae6c-e063-6294a90a5951, revisão 08/2025.
2. FDA — carta de aprovação e bula do suplemento S-015 do NDA 022137 (fosfato de fludarabina injetável), 19/11/2024.
3. DailyMed — rótulo do fosfato de fludarabina em pó liofilizado (Actavis Pharma, ANDA 078610), setid 3adca34b-4f65-4e21-8058-3c01fc7fc9bb, versão de 09/2022.
4. FDA (Drugs@FDA) — NDA 020038 (Fludara, Genzyme), aprovado em 18/04/1991; situação: descontinuado.
5. DailyMed — rótulo de Yescarta (Kite Pharma), setid 9b70606e-b99c-4272-a0f1-b5523cce0c59, versão de 08/2026.
6. DailyMed — rótulo de Carvykti (Janssen Biotech), setid 7d040b91-3fb8-41db-ba7f-60a36f06e2c2, versão de 10/2025.
7. DailyMed — rótulo de Grafapex (treossulfano; Medexus Pharma), NDA 214759, setid 2d06b03c-17aa-0492-e063-6294a90abd8f, versão de 01/2025.
8. EMA — PSUSA/00001406/202208, fludarabina: lista de medicamentos de autorização nacional (EMA/30311/2023).
9. Rai KR et al., N Engl J Med, 2000;343(24):1750-1757. PMID 11114313.
10. Hallek M et al., Lancet, 2010;376(9747):1164-1174. PMID 20888994. NCT00281918.
11. Robak T et al., J Clin Oncol, 2010;28(10):1756-1765. PMID 20194844. NCT00090051.
12. ANVISA — consulta à base de medicamentos em 18/09/2026: Fludalibbs (1.0033.0150), Evoflubina (1.1688.0024) e Fludara (registros inativos).

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