Resumo rápido

• O Kyprolis (carfilzomibe) é um inibidor de proteassoma de uso intravenoso para o mieloma múltiplo recidivado ou refratário, com registro ativo na ANVISA (1.0244.0010, Amgen Biotecnologia do Brasil).
• No rótulo americano, entra após uma a três linhas, combinado com lenalidomida e dexametasona (KRd), só com dexametasona (Kd), com daratumumabe e dexametasona (DKd) ou com isatuximabe e dexametasona (Isa-Kd); sozinho, após uma ou mais linhas.
• Há três esquemas de dose — 20/27 mg/m² e 20/56 mg/m² duas vezes por semana e 20/70 mg/m² uma vez por semana —, cada um ligado a combinações específicas.
• Não há advertência em destaque (tarja) no rótulo americano; o acompanhamento foca coração, pressão arterial, rins, síndrome de lise tumoral e microangiopatia trombótica.
• No SUS, foi incorporado em 2023 para a doença recidivada ou refratária após uma terapia prévia; nos planos de saúde, a questão é de cobertura (custeio), não de importação.

O que é Kyprolis (carfilzomibe)?

Kyprolis é o nome comercial do carfilzomibe, antineoplásico da classe dos inibidores de proteassoma, em pó liofilizado para solução injetável de uso intravenoso. O carfilzomibe também é registrado no Brasil como Karfylor, Zofyserve e Zyxomib, além de genéricos. A FDA o aprovou em 20/07/2012 (NDA 202714); a União Europeia, em 19/11/2015; no Brasil, o registro 1.0244.0010 está ativo em nome da Amgen Biotecnologia do Brasil, com vencimento em 06/2036.

O foco aqui é o mieloma que voltou (recidivado) ou deixou de responder (refratário): quando o carfilzomibe entra, com quais parceiros e como os esquemas diferem.

Mecanismo de ação

O proteassoma é o complexo que degrada proteínas dentro da célula. Segundo o rótulo da FDA, o carfilzomibe é uma epoxicetona tetrapeptídica que se liga de forma irreversível aos sítios ativos do proteassoma 20S, o núcleo proteolítico do proteassoma 26S. Em laboratório, teve atividade antiproliferativa e pró-apoptótica (indução de morte celular programada) em células tumorais; em animais, retardou o crescimento de tumores, inclusive de mieloma.

No hemograma, a queda de plaquetas acompanha o ciclo: o ponto mais baixo fica entre os dias 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação, em geral, até o ciclo seguinte.

Indicações

Nas três agências, o carfilzomibe é indicado à doença já tratada, recidivada ou refratária; mudam o número de linhas prévias e as combinações.

Estados Unidos (FDA)

Adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam de uma a três linhas de tratamento, em combinação com lenalidomida e dexametasona; com dexametasona; com daratumumabe e dexametasona; com daratumumabe e hialuronidase (via subcutânea) e dexametasona; ou com isatuximabe e dexametasona. Em monoterapia, adultos com doença recidivada ou refratária após uma ou mais linhas.

União Europeia (EMA)

Adultos com mieloma múltiplo que receberam ao menos uma terapia prévia, em combinação com daratumumabe e dexametasona, com lenalidomida e dexametasona ou com dexametasona isolada. A indicação europeia do Kyprolis não inclui monoterapia nem limita o número de linhas a três.

Brasil (ANVISA)

Pela indicação aprovada transcrita pela Conitec no Relatório de Recomendação nº 847 (2023): em combinação com daratumumabe e dexametasona, com lenalidomida e dexametasona ou com dexametasona isolada, para mieloma múltiplo recidivado após uma a três terapias prévias; como agente isolado, para doença recidivada ou refratária após pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador.

Nenhuma dessas indicações inclui o mieloma recém-diagnosticado. No estudo de fase 3 CLARION (NCT01818752), em recém-diagnosticados inelegíveis a transplante, a combinação com melfalano e prednisona teve mais óbitos por reação adversa (7% contra 4%) que bortezomibe, melfalano e prednisona, sem superioridade em sobrevida livre de progressão, e o rótulo a declara não indicada.

Quem é candidato: o que os estudos incluíram

O perfil vem dos critérios dos ensaios. O ASPIRE excluiu refratários ao bortezomibe ou à lenalidomida com dexametasona no esquema mais recente e depuração de creatinina abaixo de 50 mL/min. No CANDOR, 32% do braço DKd eram refratários à lenalidomida; no IKEMA, 33%. No CANDOR, a exposição prévia a anti-CD38 quase não foi testada: só um paciente do braço DKd (0,3%). Insuficiência cardíaca classe III ou IV, infarto recente, distúrbio de condução, angina ou arritmia não controlada ficaram fora dos estudos; nesses casos, o rótulo pede avaliação completa antes do início.

Evidências clínicas

As quatro combinações foram testadas em ensaios de fase 3 randomizados; os números são os do rótulo da FDA.

KRd: estudo ASPIRE

O ASPIRE (NCT01080391) randomizou 792 pacientes com uma a três linhas prévias para carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona ou apenas lenalidomida e dexametasona. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 26,3 contra 17,6 meses (razão de risco 0,69) e a sobrevida global mediana, de 48,3 contra 40,4 meses (razão de risco 0,79); a resposta global foi de 87% contra 67%.

Kd: estudos ENDEAVOR e A.R.R.O.W.

No ENDEAVOR (NCT01568866), 929 pacientes com uma a três linhas prévias, 54% já expostos ao bortezomibe, receberam carfilzomibe 20/56 mg/m² duas vezes por semana ou bortezomibe, ambos com dexametasona. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 18,7 contra 9,4 meses (razão de risco 0,53), a sobrevida global, de 47,6 contra 40,0 meses (razão de risco 0,79), e a resposta global, de 77% contra 63%.

O A.R.R.O.W. (NCT02412878) comparou, em 478 pacientes com duas ou três linhas prévias, o carfilzomibe semanal de 70 mg/m² com o de 27 mg/m² duas vezes por semana, ambos com dexametasona. O esquema semanal teve sobrevida livre de progressão mediana de 11,2 contra 7,6 meses (razão de risco 0,69) e resposta global de 62,9% contra 40,8%. O esquema de 27 mg/m² duas vezes por semana com dexametasona isolada não é aprovado pela FDA.

Com anticorpo anti-CD38: CANDOR e IKEMA

O CANDOR (NCT03158688) randomizou 466 pacientes com uma a três linhas prévias para DKd (daratumumabe intravenoso) ou Kd, com carfilzomibe 20/56 mg/m². A razão de risco para progressão ou morte foi de 0,63 (mediana não alcançada contra 15,8 meses); a resposta completa com doença residual mínima negativa aos 12 meses foi de 12% contra 1,3%.

O IKEMA (NCT03275285) randomizou 302 pacientes com uma a três linhas prévias para Isa-Kd ou Kd. Na análise interina, a razão de risco para progressão ou morte foi de 0,548 (mediana não alcançada contra 20,27 meses); a resposta global não diferiu de forma significativa (86,6% contra 82,9%), mas a completa foi maior (39,7% contra 27,6%).

Esquema	Dose do carfilzomibe	Estudo	Linhas prévias	Sobrevida livre de progressão (mediana)
KRd	20/27 mg/m², duas vezes por semana	ASPIRE	1 a 3	26,3 contra 17,6 meses (lenalidomida e dexametasona)
Kd	20/56 mg/m², duas vezes por semana	ENDEAVOR	1 a 3	18,7 contra 9,4 meses (bortezomibe e dexametasona)
Kd semanal	20/70 mg/m², uma vez por semana	A.R.R.O.W.	2 a 3	11,2 contra 7,6 meses (Kd de 27 mg/m²)
DKd	20/56 mg/m², duas vezes por semana	CANDOR	1 a 3	não alcançada contra 15,8 meses (Kd)
Isa-Kd	20/56 mg/m², duas vezes por semana	IKEMA	1 a 3	não alcançada contra 20,27 meses (Kd)

Posologia e administração

Pelo rótulo da FDA, a infusão é intravenosa, nunca em bolo, em ciclos de 28 dias. Todo esquema começa com 20 mg/m² e, se tolerado, sobe para a dose-alvo no dia 8 do ciclo 1. O cálculo usa a superfície corporal real, com teto de 2,2 m².

Os três esquemas e as combinações de cada um

• 20/70 mg/m² uma vez por semana (infusão de 30 minutos, dias 1, 8 e 15): Kd ou DKd, com daratumumabe intravenoso ou subcutâneo.
• 20/56 mg/m² duas vezes por semana (30 minutos, dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16): Kd, DKd, Isa-Kd ou monoterapia.
• 20/27 mg/m² duas vezes por semana (10 minutos, dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 nos ciclos 1 a 12; dias 1, 2, 15 e 16 a partir do ciclo 13): KRd ou monoterapia. No KRd, o carfilzomibe é suspenso após o ciclo 18, e lenalidomida e dexametasona seguem até progressão ou toxicidade inaceitável.

No ciclo 1, o rótulo pede hidratação antes das doses (com atenção à sobrecarga de volume em quem tem risco de insuficiência cardíaca) e dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes de cada infusão. Nas combinações, recomenda tromboprofilaxia; também sugere considerar profilaxia antiviral contra o herpes-zóster. Na insuficiência hepática leve ou moderada, a dose cai 25%; em hemodiálise, a infusão vem depois da sessão.

Segurança

O rótulo americano não tem advertência em destaque (tarja/quadro de advertência), e a seção de contraindicações diz “nenhuma”. A bula brasileira, na transcrição da Conitec, contraindica o uso em caso de hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a componente da fórmula. Nas combinações, as reações mais comuns (20% ou mais) foram anemia, diarreia, hipertensão, fadiga, infecção de vias aéreas superiores, queda de plaquetas, febre, tosse, falta de ar e insônia.

Monitoramento durante o tratamento

• Coração: insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia e infarto, inclusive fatais, alguns com função ventricular normal; nas combinações, 8% de insuficiência cardíaca e 8% de arritmias. A partir dos 75 anos, o risco de insuficiência cardíaca é maior.
• Pressão arterial: hipertensão, inclusive crise hipertensiva (17% contra 9% no ASPIRE; 34% contra 11% no ENDEAVOR); controlar antes do início e medir regularmente.
• Rins: insuficiência renal aguda, às vezes fatal (cerca de 9% de insuficiência renal); creatinina e potássio regularmente.
• Síndrome de lise tumoral: hidratação e, havendo risco, considerar redutores de ácido úrico.
• Microangiopatia trombótica: na suspeita de púrpura trombocitopênica trombótica ou síndrome hemolítico-urêmica, suspender e avaliar.
• Outros: plaquetas baixas (cerca de 32%) e sangramentos; insuficiência hepática (2%); toxicidade pulmonar e hipertensão pulmonar (cerca de 2% cada); trombose venosa (13% contra 6% nos 12 primeiros ciclos do ASPIRE).
• Gravidez: risco de dano fetal; contracepção eficaz até 6 meses após a última dose (mulheres) ou 3 meses (homens com parceira que possa engravidar).

Como funciona o acesso no Brasil

O carfilzomibe tem registro ativo no país: além do Kyprolis, há genéricos (Accord, Natco e Brainfarma) e similares (Karfylor, Zofyserve e Zyxomib) registrados. O acesso não passa por importação: a aquisição é nacional, e a questão é quem paga.

No SUS

A Portaria SECTICS/MS nº 65, de 9 de novembro de 2023, incorporou o carfilzomibe ao SUS para mieloma múltiplo recidivado ou refratário após uma terapia prévia, conforme protocolo do Ministério da Saúde; a Conitec avaliou o esquema com dexametasona, com base no ENDEAVOR. Pelas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 27/2023), o tratamento ocorre em hospitais habilitados em oncologia, que padronizam, adquirem e fornecem os antineoplásicos. Como essa diretriz não cita o carfilzomibe, a disponibilidade deve ser confirmada no serviço.

Nos planos de saúde

A Lei 9.656/1998 prevê, no segmento ambulatorial, cobertura de tratamentos solicitados pelo médico assistente e, no hospitalar, de sessões de quimioterapia na internação, com o Rol da ANS como referência básica.

Quando a cobertura é negada

Havendo negativa, a discussão, administrativa e, se preciso, judicial, é de custeio, não de importação. Ajudam a negativa por escrito e um relatório médico com linhas prévias, refratariedade e justificativa do esquema. Cada caso pede orientação jurídica individualizada, sem garantia de resultado.

Perguntas Frequentes

Em que momento do tratamento o carfilzomibe entra?

Na recidiva ou na refratariedade: pelo rótulo americano, após uma a três linhas nas combinações; na União Europeia, após ao menos uma terapia; no SUS, após uma terapia prévia.

Qual a diferença entre o esquema semanal e o de duas vezes por semana?

O semanal (70 mg/m²) pede uma infusão por semana e é usado no Kd e no DKd. Os de duas vezes por semana seguem a combinação: 27 mg/m² no KRd; 56 mg/m² no Kd, DKd e Isa-Kd.

Quem é refratário à lenalidomida pode usar carfilzomibe?

Os estudos com anti-CD38 incluíram cerca de um terço de refratários à lenalidomida (32% no CANDOR, 33% no IKEMA). O ASPIRE, base do KRd, excluiu quem era refratário à lenalidomida com dexametasona no esquema mais recente. A escolha é do hematologista.

Quais exames são feitos durante o tratamento?

Pressão arterial, creatinina, potássio, plaquetas e enzimas do fígado, além de vigilância de insuficiência cardíaca, falta de ar e sangramentos.

Preciso importar o carfilzomibe?

Em regra, não. Há registro ativo do Kyprolis, de genéricos e de similares; a dificuldade costuma ser o custeio, resolvido pela via administrativa e, se necessário, pela judicial.

Conclusão

O carfilzomibe entra da segunda linha em diante no mieloma múltiplo, e a combinação — KRd, Kd semanal ou duas vezes por semana, DKd ou Isa-Kd — depende do que já foi usado e da resposta à lenalidomida. Coração, pressão e rins guiam o acompanhamento. No Brasil, a aquisição é nacional, pelo SUS em hospital habilitado ou pelo plano de saúde.

Fontes

1. FDA, rótulo de Kyprolis (carfilzomibe) (DailyMed), Onyx Pharmaceuticals (Amgen), revisão 06/2025; setid ea66eb30-e665-4693-99a1-a9d3b4bbe2d6.
2. FDA, Drugs@FDA — NDA 202714 (Kyprolis), aprovação em 20/07/2012.
3. EMA — Kyprolis, EPAR, EMEA/H/C/003790.
4. ANVISA — Consulta de medicamentos: Kyprolis, registro 1.0244.0010, Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda., ativo, consulta em 23/09/2026.
5. Conitec — Relatório de Recomendação nº 847: carfilzomibe para mieloma múltiplo recidivado ou refratário após uma terapia prévia, 2023.
6. Ministério da Saúde — Portaria SECTICS/MS nº 65, de 9 de novembro de 2023 (DOU nº 215, seção 1, p. 79).
7. Ministério da Saúde — Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 27, de 5 de dezembro de 2023: Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo.
8. Brasil — Lei nº 9.656, de 3 de junho de 1998 (planos de saúde), arts. 10 e 12.
9. Stewart AK et al., N Engl J Med, 2015;372(2):142-152. PMID 25482145 (ASPIRE; ClinicalTrials.gov NCT01080391).
10. Dimopoulos MA et al., Lancet Oncol, 2016;17(1):27-38. PMID 26671818 (ENDEAVOR; ClinicalTrials.gov NCT01568866).
11. Moreau P et al., Lancet Oncol, 2018;19(7):953-964. PMID 29866475 (A.R.R.O.W.; ClinicalTrials.gov NCT02412878).
12. Dimopoulos M et al., Lancet, 2020;396(10245):186-197. PMID 32682484 (CANDOR; ClinicalTrials.gov NCT03158688).
13. Moreau P et al., Lancet, 2021;397(10292):2361-2371. PMID 34097854 (IKEMA; ClinicalTrials.gov NCT03275285).

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