Resumo rápido

• Mutações no BRAF aparecem em 40% a 60% dos melanomas; a V600E, em cerca de 8% a 12% dos cânceres colorretais metastáticos e em 1% a 2% dos adenocarcinomas de pulmão.
• O teste vem antes: no melanoma, o rótulo americano exige V600E ou V600K no tumor; no colorretal e no pulmão, a V600E pode ser pesquisada no tecido ou no plasma (biópsia líquida).
• O encorafenibe (Braftovi), inibidor oral de BRAF, é sempre combinado: com binimetinibe (Mektovi) no melanoma e no pulmão; com cetuximabe, com ou sem quimioterapia, no colorretal.
• No colorretal metastático sem tratamento prévio, encorafenibe, cetuximabe e mFOLFOX6 tiveram sobrevida global mediana de 30,3 contra 15,1 meses no BREAKWATER (análise interina); a aprovação da FDA virou regular em 24/02/2026.
• Braftovi e Mektovi têm registro ativo na ANVISA (Pfizer); a ANS cobre o teste (DUT 9) e o encorafenibe no melanoma em primeira linha e no colorretal em segunda linha (DUT 64). A questão é de custeio, não de importação.

O que é Braftovi (encorafenibe)?

Braftovi é o nome comercial do encorafenibe, inibidor da quinase BRAF em cápsulas de uso oral. A FDA o aprovou em 27/06/2018 (NDA 210496) para o melanoma, em combinação com o binimetinibe (Mektovi), e a União Europeia, em 20/09/2018. No Brasil, o registro está ativo em nome da Pfizer Brasil Ltda. Dabrafenibe com trametinibe e vemurafenibe com cobimetinibe, outros pares de inibidores de BRAF e MEK, não são tema deste texto.

A mutação BRAF V600

O BRAF é uma quinase da via MAPK, que controla a multiplicação das células: o RAS ativa o BRAF, que ativa MEK1 e MEK2, que regulam a ERK. Mutações como a V600E podem deixar o BRAF permanentemente ativo e estimular o crescimento do tumor. No códon 600, a valina é trocada por ácido glutâmico na V600E, a forma mais comum, e por lisina na V600K.

• Melanoma: 40% a 60% têm mutação no BRAF; dessas, 80% a 90% são V600E e 10% a 15%, V600K.
• Colorretal metastático: cerca de 8% a 12% têm V600E, subtipo de pior prognóstico: na primeira linha com quimioterapia padrão, a sobrevida global mediana foi de 11,1 meses, contra 23,7 meses sem a mutação.
• Pulmão de não pequenas células: a V600E aparece em 1% a 2% dos adenocarcinomas; outras mutações no BRAF, como G469A e D594G, não são alvo destas indicações.

Como é feito o teste

O rótulo americano exige confirmar a mutação antes do início: no melanoma, V600E ou V600K em amostra do tumor; no colorretal metastático e no pulmão, V600E no tecido ou no plasma, com teste do tecido se o plasma der negativo. Sem a mutação (BRAF tipo selvagem), o Braftovi não é indicado: em laboratório, inibidores de BRAF ativam a via MAPK de forma paradoxal nessas células e aumentam sua proliferação.

No tecido, usa-se PCR em tempo real ou sequenciamento de nova geração (NGS); no plasma, a biópsia líquida aplica o NGS ao DNA livre circulante. Testes do Braftovi na lista de diagnósticos complementares da FDA, atualizada em 28/09/2026:

Tumor e amostra	Testes
Melanoma, tecido	THxID BRAF; para pares BRAF/MEK, também FoundationOne CDx, MI Cancer Seek e PGDx elio tissue complete CDx
Colorretal metastático, tecido	therascreen BRAF V600E RGQ PCR e MI Cancer Seek
Colorretal metastático, plasma	FoundationOne Liquid CDx, Guardant360 CDx e Guardant360 Liquid CDx
Pulmão, tecido ou plasma	FoundationOne CDx e FoundationOne Liquid CDx

No Brasil, o teste BRAF está no Rol da ANS pela DUT 9.

Mecanismo de ação

O encorafenibe bloqueia a quinase BRAF mutada; o binimetinibe age um degrau abaixo, sobre a MEK. Sozinho, o encorafenibe causou reações de pele de grau 3 ou 4 em 21%, contra 2% em combinação.

Por que o colorretal precisa do anti-EGFR

No colorretal, bloquear só o BRAF funciona pouco: num estudo com vemurafenibe isolado, houve 1 resposta parcial em 21 pacientes (5%) e sobrevida livre de progressão mediana de 2,1 meses. A explicação: inibir o BRAF V600E dispara, por retroalimentação, uma ativação rápida do EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), que reativa a via; o melanoma expressa pouco EGFR e escapa desse efeito. O rótulo do Braftovi trata essa ativação como mecanismo de resistência, superada em modelos pré-clínicos com um anti-EGFR; daí o cetuximabe, anticorpo anti-EGFR intravenoso.

Indicações

Nos Estados Unidos e na União Europeia, o encorafenibe exige mutação confirmada e é sempre combinado:

Uso	FDA	União Europeia
Melanoma, com binimetinibe	Irressecável ou metastático, V600E ou V600K (27/06/2018)	BRAF V600 (20/09/2018)
Colorretal metastático V600E após tratamento prévio, com cetuximabe	08/04/2020	02/06/2020
Pulmão de não pequenas células V600E, com binimetinibe	Metastático (11/10/2023)	Avançado (29/08/2024)
Colorretal metastático V600E, com cetuximabe e quimioterapia	mFOLFOX6 (acelerada em 20/12/2024, regular em 24/02/2026) ou FOLFIRI (24/02/2026)	Primeira linha, só com FOLFOX (19/06/2026)

Nos Estados Unidos, as indicações no colorretal e no pulmão são para adultos; na União Europeia, as quatro são para adultos. A indicação americana com quimioterapia não cita linha de tratamento, mas a evidência vem de pacientes sem tratamento prévio.

Evidências clínicas

Melanoma: estudo COLUMBUS

O COLUMBUS (NCT01909453), de fase 3, comparou em 577 pacientes com melanoma BRAF V600E ou V600K encorafenibe 450 mg com binimetinibe 45 mg, vemurafenibe 960 mg duas vezes ao dia e encorafenibe 300 mg isolado. Contra o vemurafenibe, a combinação teve sobrevida livre de progressão mediana de 14,9 contra 7,3 meses (razão de risco 0,54), sobrevida global mediana de 33,6 contra 16,9 meses (razão de risco 0,67 na análise final do rótulo) e resposta objetiva de 63% contra 40%.

Colorretal após tratamento prévio: estudo BEACON CRC

O BEACON CRC (NCT02928224), de fase 3, incluiu 665 pacientes com colorretal metastático V600E após uma ou duas linhas. O dupleto encorafenibe com cetuximabe, o esquema aprovado, teve sobrevida global mediana de 8,4 contra 5,4 meses no controle (razão de risco 0,60), resposta objetiva de 20% contra 2% e sobrevida livre de progressão mediana de 4,2 contra 1,5 meses. O tripleto com binimetinibe não foi aprovado.

Colorretal sem tratamento prévio: estudo BREAKWATER

O BREAKWATER (NCT04607421), de fase 3, incluiu pacientes sem tratamento prévio, sem mutação em RAS e sem instabilidade de microssatélites alta ou deficiência de reparo (MSI-H/dMMR), salvo os inelegíveis à imunoterapia. Contra quimioterapia (mFOLFOX6, FOLFOXIRI ou CAPOX, com ou sem bevacizumabe), encorafenibe, cetuximabe e mFOLFOX6 tiveram resposta objetiva de 60,9% contra 40,0%, base da aprovação acelerada; sobrevida livre de progressão mediana de 12,8 contra 7,1 meses (razão de risco 0,53); e sobrevida global mediana de 30,3 contra 15,1 meses na análise interina (razão de risco 0,49). Eventos adversos graves: 46,1% contra 38,9%.

Na coorte 3 (147 pacientes), encorafenibe e cetuximabe com FOLFIRI, contra FOLFIRI com ou sem bevacizumabe, tiveram resposta de 64,4% contra 39,2% e sobrevida livre de progressão mediana de 15,2 contra 8,3 meses. Com base nela, o FOLFIRI entrou no rótulo americano em 24/02/2026; na União Europeia, não há esquema com FOLFIRI.

Pulmão: estudo PHAROS

O PHAROS (NCT03915951), de fase 2 e braço único, tratou 98 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células V600E na dose do melanoma. A resposta objetiva foi de 75% nos 59 sem tratamento prévio e de 46% nos 39 já tratados, e a sobrevida global mediana, de 47,6 e 22,7 meses (dados até 14/03/2025).

Posologia e administração

Ambos são orais e tomados com ou sem alimento: o encorafenibe, em cápsulas de 75 mg, uma vez ao dia; o binimetinibe, em comprimidos, duas vezes ao dia, com cerca de 12 horas de intervalo. No colorretal, o cetuximabe intravenoso, com ou sem quimioterapia, é aplicado em centro de infusão. Pelos rótulos da FDA:

• Melanoma e pulmão: encorafenibe 450 mg (6 cápsulas) com binimetinibe 45 mg.
• Colorretal: encorafenibe 300 mg (4 cápsulas) com cetuximabe semanal (após tratamento prévio) ou quinzenal com mFOLFOX6 ou FOLFIRI.
• Dose esquecida: não tomar se faltarem menos de 12 horas (encorafenibe) ou 6 horas (binimetinibe) para a próxima.
• Reduções: 450, 300 e 225 mg no melanoma e no pulmão; 300, 225 e 150 mg no colorretal; binimetinibe de 45 para 30 mg. Se o binimetinibe for suspenso, o encorafenibe fica em no máximo 300 mg.
• Interações: evitar inibidores fortes ou moderados da CYP3A4; sem alternativa, reduzir a dose.

Segurança

Os rótulos americanos de Braftovi e de Mektovi não têm quadro de advertência em destaque (tarja), e a seção de contraindicações de ambos diz “nenhuma”.

Advertências e monitoramento

• Novas neoplasias primárias: no COLUMBUS, carcinoma espinocelular cutâneo ou ceratoacantoma em 2,6% e carcinoma basocelular em 1,6%; exame da pele antes, a cada 2 meses e até 6 meses após o fim.
• Hemorragia: 19% no COLUMBUS, com hemorragia intracraniana fatal em 1,6% (com metástase cerebral); 34% com mFOLFOX6.
• Olhos: no COLUMBUS, uveíte em 4% e, pelo binimetinibe, retinopatia serosa em 20%.
• Coração: queda da fração de ejeção em 7% no COLUMBUS e 11% no PHAROS, com ecocardiograma (ou MUGA) antes, após 1 mês e a cada 2 a 3 meses; QTcF acima de 500 ms de 0,5% (COLUMBUS) a 4% (com mFOLFOX6).
• Fígado e músculos: ALT de grau 3 ou 4 em 6% no COLUMBUS, com exames mensais; com binimetinibe, CPK elevada em 58%.
• Trombose e pulmão: com binimetinibe, tromboembolismo venoso em 6% no COLUMBUS (embolia pulmonar em 3,1%) e doença pulmonar intersticial em 0,3% dos pacientes com melanoma.
• Gravidez: risco de dano ao feto; anticoncepção não hormonal até 2 semanas após a última dose de encorafenibe, que pode tornar ineficazes os anticoncepcionais hormonais, e eficaz até 30 dias após a de binimetinibe.

Como funciona o acesso no Brasil

O Braftovi tem registro ativo na ANVISA (1.2110.0483, Pfizer Brasil Ltda., vencimento em 01/2032), assim como o Mektovi (1.2110.0484, Pfizer, vencimento em 06/2031), em consulta de 02/10/2026. Pela lista de preços da CMED de 23/09/2026, Braftovi 75 mg e Mektovi 15 mg foram comercializados em 2025. O acesso não passa por importação: a aquisição é nacional, e a questão é quem paga.

No SUS

O encorafenibe não foi incorporado ao SUS. No melanoma, a Conitec (Relatório nº 541/2020) avaliou outros inibidores de BRAF e de MEK e a imunoterapia, recomendou só os anti-PD1, incorporados pela Portaria SCTIE/MS nº 23/2020, e não avaliou encorafenibe nem binimetinibe. No colorretal, o protocolo do Adenocarcinoma de Cólon e Reto (Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 25/2025) não prevê o teste BRAF nem terapia anti-BRAF.

Nos planos de saúde

No Rol da ANS, o teste BRAF tem cobertura obrigatória nas condições da diretriz de utilização (DUT) 9. A DUT 64 cobre o encorafenibe com binimetinibe no melanoma BRAF V600 em primeira linha (RN nº 588/2023) e com cetuximabe no colorretal metastático V600E em segunda linha (RN nº 589/2023); o binimetinibe não tem linha própria e aparece só na do encorafenibe. Ficam fora o câncer de pulmão e a primeira linha do colorretal, que teve recomendação final desfavorável (Nota Técnica nº 16/2026).

Quando a cobertura é negada

Fora dessas linhas ou diante de negativa, a discussão, administrativa e, se preciso, judicial, é de custeio, não de importação. Ajudam a negativa por escrito, o laudo do teste e um relatório médico que justifique a combinação. Cada caso pede orientação jurídica individualizada, sem garantia de resultado.

Perguntas Frequentes

Todo paciente com melanoma faz o teste BRAF?

Quem vai usar encorafenibe com binimetinibe, sim: o rótulo americano exige V600E ou V600K confirmada no tumor. Pedir o teste cabe ao oncologista.

O que muda entre V600E e V600K?

A troca no códon 600: ácido glutâmico na V600E, lisina na V600K. No melanoma, a V600E responde por 80% a 90% das mutações no BRAF, e as duas estão na indicação; no colorretal e no pulmão, só a V600E.

Biópsia líquida substitui a biópsia do tumor?

Em parte. No colorretal e no pulmão, o rótulo americano aceita o plasma, mas resultado negativo pede teste do tecido; no melanoma, a exigência é de amostra do tumor.

O plano cobre o teste?

O Rol da ANS dá cobertura obrigatória à pesquisa de BRAF (DUT 9) quando a bula exige a análise da mutação para iniciar o tratamento.

Preciso importar o encorafenibe?

Em regra, não. Braftovi e Mektovi têm registro ativo e foram comercializados no país; a dificuldade costuma ser o custeio, pela via administrativa e, se necessário, pela judicial.

Conclusão

O encorafenibe só entra depois de um teste que confirme a mutação exigida: pelo rótulo americano, V600E ou V600K no melanoma e V600E no colorretal e no pulmão. A combinação muda conforme o tumor: binimetinibe no melanoma e no pulmão; cetuximabe, com ou sem quimioterapia, no colorretal, onde o EGFR reativa a via. No Brasil, a aquisição é nacional, e as lacunas de cobertura são questão de custeio.

Fontes

1. FDA, rótulo de Braftovi (encorafenibe) (DailyMed), Array BioPharma/Pfizer, revisão 02/2026; setid 235dfc38-0f0b-4037-b501-7a9f4294740c.
2. FDA, Drugs@FDA — NDA 210496 (Braftovi), aprovação em 27/06/2018; suplementos S-006, S-014, S-017, S-019 e S-021.
3. FDA, rótulo de Mektovi (binimetinibe) (DailyMed), Array BioPharma/Pfizer, revisão 03/2025; setid 6c3408ac-d401-4925-8a03-26591afbc240.
4. FDA/CDRH — Lista de diagnósticos complementares aprovados, atualizada em 28/09/2026, e resumo de segurança e eficácia do THxID BRAF (P120014).
5. EMA — Braftovi, EPAR, EMEA/H/C/004580.
6. ANVISA — Dados abertos de medicamentos: Braftovi, registro 1.2110.0483 (Pfizer Brasil Ltda.), e Mektovi, registro 1.2110.0484 (Pfizer), ativos; consulta em 02/10/2026.
7. Dummer R et al., Lancet Oncol, 2018;19(5):603-615. PMID 29573941 (COLUMBUS; ClinicalTrials.gov NCT01909453).
8. Kopetz S et al., N Engl J Med, 2019;381(17):1632-1643. PMID 31566309 (BEACON CRC; ClinicalTrials.gov NCT02928224).
9. Elez E et al., N Engl J Med, 2025;392(24):2425-2437. PMID 40444708 (BREAKWATER; ClinicalTrials.gov NCT04607421).
10. Johnson ML et al., J Clin Oncol, 2025;43(35):3706-3713. PMID 41109959 (PHAROS; ClinicalTrials.gov NCT03915951).
11. Prahallad A et al., Nature, 2012;483(7387):100-103. PMID 22281684.
12. Kopetz S et al., J Clin Oncol, 2015;33(34):4032-4038. PMID 26460303.
13. ANS — Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde (RN nº 465/2021), Anexo II, diretrizes de utilização 9 (BRAF) e 64 (terapia antineoplásica oral).

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