Resumo rápido

• A penicilamina é um quelante de cobre indicado na doença de Wilson, na cistinúria e na artrite reumatoide grave e ativa refratária à terapia convencional.
• Nos Estados Unidos há duas marcas de referência ativas: Cuprimine, em cápsula, e Depen, em comprimido titulável, além de genéricos.
• No Brasil existe registro de penicilamina, mas o produto aparece como indisponível no varejo — o mesmo ocorre com a trientina.
• A advertência em quadro é curta e genérica: manda o médico conhecer a toxicidade e manter o paciente sob supervisão próxima. Os relatos de reações fatais e o esquema de exames estão em outra seção do rótulo.
• Por haver registro nacional, o enquadramento do acesso é desabastecimento, não falta de registro.

O que é a penicilamina?

A penicilamina, ou D-penicilamina, é um agente quelante de cobre, historicamente identificado como produto de degradação da penicilina. O rótulo registra que a possibilidade de reação por contaminação foi eliminada desde que o fármaco passou a ser produzido por síntese, e que pacientes alérgicos à penicilina podem teoricamente apresentar sensibilidade cruzada — é uma cautela declarada como teórica, não um risco estabelecido.

Nos Estados Unidos existem duas marcas de referência, com registros distintos e ambas ativas:

• Cuprimine, cápsula de 250 mg, NDA 019853, aprovada em 4 de dezembro de 1970, hoje sob a Bausch Health. A apresentação de 125 mg está descontinuada; a de 250 mg segue comercializada.
• Depen, comprimido titulável de 250 mg, NDA 019854, aprovada em 8 de novembro de 1978, hoje sob a Viatris.

Existem ainda genéricos por diversas ANDAs, e um genérico de marca mais recente lançado em setembro de 2025.

No Brasil há registro. A bula brasileira do Cuprimine 250 mg em cápsula traz o registro 1.0917.0131, da Medquímica Indústria Farmacêutica. O produto, porém, aparece como indisponível no varejo — e essa distinção entre “registrado” e “disponível” é o eixo deste artigo. O número de registro deve ser confirmado na consulta de medicamentos da ANVISA antes de qualquer decisão.

Mecanismo de ação

A penicilamina forma complexos estáveis com o cobre, que são então eliminados pela urina. Na doença de Wilson, um distúrbio genético do transporte de cobre em que o metal se acumula no fígado, no cérebro e na córnea, esse mecanismo é a base do tratamento.

Na cistinúria, a molécula reage com a cistina formando um dissulfeto misto mais solúvel, o que reduz a formação de cálculos. Na artrite reumatoide, o mecanismo não é bem estabelecido.

Indicações aprovadas

O rótulo lista três indicações: doença de Wilson; cistinúria; e artrite reumatoide grave e ativa em pacientes que não responderam a um ensaio adequado de terapia convencional. O documento acrescenta que a evidência disponível sugere que a penicilamina não tem valor na espondilite anquilosante.

A indicação de artrite reumatoide é, portanto, expressamente de último recurso, qualificada pela falha à terapia convencional — e vem acompanhada de contraindicação própria em pacientes com insuficiência renal.

Posologia

A administração tem exigências específicas que constam do rótulo e não são detalhe: o medicamento deve ser tomado com o estômago vazio, ao menos uma hora antes ou duas horas depois das refeições, e com pelo menos uma hora de intervalo de qualquer outro medicamento, alimento ou leite.

A suplementação de piridoxina (vitamina B6) na dose de 25 mg ao dia faz parte do tratamento na doença de Wilson e na cistinúria. Nos rótulos, a suplementação também é recomendada a pacientes com artrite reumatoide cuja nutrição esteja comprometida, e admitida como necessidade possível nos demais.

Na doença de Wilson, a dose usual é de 0,75 a 1,5 g ao dia, ajustada para manter a excreção urinária de cobre em 24 horas acima de 2 mg, raramente ultrapassando 2 g ao dia — e com máximo de 750 mg ao dia em gestantes. Na cistinúria, a dose usual é de 2 g ao dia, em faixa de 1 a 4 g, e em pediatria 30 mg por quilo ao dia fracionados. Na artrite reumatoide, começa-se com 125 a 250 mg ao dia, com incrementos espaçados, e manutenção usual entre 500 e 750 mg ao dia.

Segurança

A penicilamina tem advertência em quadro (boxed warning), e o texto é curto e genérico — vale reproduzir o sentido exato, porque a informação circula deslocada.

O quadro determina que médicos que planejem usar a penicilamina se familiarizem detalhadamente com sua toxicidade, com as considerações especiais de dose e com os benefícios terapêuticos; que o medicamento nunca seja usado casualmente; que cada paciente permaneça constantemente sob supervisão próxima do médico; e que os pacientes sejam orientados a relatar prontamente qualquer sintoma sugestivo de toxicidade.

O que não está no quadro, e sim na seção de advertências, é igualmente sério e precisa ser dito: a penicilamina foi associada a desfechos fatais por anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture e miastenia gravis. E o rótulo determina exames de rotina — urinálise, contagem global e diferencial de leucócitos, dosagem de hemoglobina e contagem direta de plaquetas. O esquema difere entre os dois produtos americanos: o do Cuprimine é duas vezes por semana no primeiro mês, junto com avaliação de pele, linfonodos e temperatura corporal, depois a cada duas semanas nos cinco meses seguintes e mensalmente daí em diante; o do comprimido titulável determina a cada duas semanas nos primeiros seis meses e mensalmente depois.

Os fatos são reais; a localização no rótulo é outra. Atribuí-los ao quadro de advertência seria erro factual.

As contraindicações são: gravidez, exceto no tratamento da doença de Wilson ou em determinados pacientes com cistinúria; lactação — mães em uso não devem amamentar; histórico de anemia aplástica ou agranulocitose relacionadas à penicilamina, que impede a reintrodução; e, pelo potencial de dano renal, pacientes com artrite reumatoide que tenham histórico ou outra evidência de insuficiência renal.

Evidência clínica

É preciso dizer o que existe. A penicilamina foi aprovada em 1970, antes da exigência de ensaio pivotal moderno, e não há estudo randomizado contemporâneo controlado por placebo sustentando sua eficácia na doença de Wilson — a base do registro é histórica e observacional, construída ao longo de décadas de prática clínica.

A comparação randomizada moderna que existe é o ensaio de fase 3, aberto e de não inferioridade, que comparou o tetracloridrato de trientina com a penicilamina em terapia de manutenção da doença de Wilson.

Situação regulatória e como funciona o acesso

• Estados Unidos: Cuprimine e Depen registrados e comercializados, com genéricos disponíveis.
• União Europeia: não foi localizada autorização centralizada de penicilamina — a molécula é anterior a esse procedimento e é autorizada nacionalmente. Já as alternativas têm registro europeu centralizado: o Wilzin, à base de zinco, autorizado em 12 de outubro de 2004, e o Cuprior, tetracloridrato de trientina, autorizado em 5 de setembro de 2017, este indicado para pacientes intolerantes à penicilamina a partir de 5 anos.
• Brasil: há registro de penicilamina, e há também registro de trientina — o Willentine 250 mg, dicloridrato de trientina, registro 1.5832.0002, indicado na doença de Wilson em pacientes a partir de 6 anos intolerantes à penicilamina. Os dois aparecem como indisponíveis no varejo.

Isso muda o enquadramento e é o ponto central: este não é um caso de importação por falta de registro. A penicilamina e a trientina têm registro nacional. O motivo que pode justificar a importação aqui é o desabastecimento — e apenas enquanto a indisponibilidade for real e comprovável.

Para o paciente com doença de Wilson isso não é detalhe burocrático: o tratamento quelante é contínuo e a interrupção tem consequências clínicas. A situação comercial dos dois registros deve ser reconfirmada no momento da decisão, porque é ela — e não o registro em si — que define o caminho. Havendo registro vigente e produto disponível, a discussão passa a ser de custeio, e não de importação. Existe Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Wilson no Ministério da Saúde, com portaria atualizada em dezembro de 2024 — o que abre uma rota de fornecimento público que convive com a discussão de desabastecimento. Os medicamentos efetivamente contemplados no protocolo devem ser conferidos no próprio documento.

Prazos médios por origem

Origem	Agência sanitária	Prazo médio
Estados Unidos	FDA	10 dias
Canadá	Health Canada	17 dias
Europa	EMA	16 dias úteis
Ásia (Índia, China, Japão)	CDSCO, NMPA, PMDA	16 dias úteis

Os prazos variam conforme a disponibilidade do fornecedor, a modalidade de remessa e a eventual necessidade de Autorização Excepcional de Importação. A confirmação de prazo para um caso específico é feita pelo time de compras.

Modalidades e documentação

A maior parte das remessas para uso próprio segue por courier (remessa expressa). A DSI vem sendo substituída pela DUIMP, o novo modelo do Siscomex que unifica DI, LI e DSI e permite que as anuências corram em paralelo.

A cadeia documental é sempre a mesma: Proforma Invoice, Commercial Invoice, Packing List, AWB e, por fim, DIR, DSI ou DUIMP. O processo corre sempre em nome do paciente e começa pela receita médica.

A formação do valor final combina o preço do fornecedor internacional, o câmbio do dia, os impostos e taxas alfandegárias e o frete. A Medicsupply mantém canal direto com FDA, EMA, CDSCO, NMPA, PMDA e Health Canada; não há canal na América do Sul.

Perguntas Frequentes

A penicilamina existe no Brasil?

Há registro nacional de penicilamina, e também de trientina. Ambos, porém, aparecem como indisponíveis no varejo — situação que deve ser reconfirmada no momento da necessidade.

Por que precisa ser tomada de estômago vazio?

O rótulo determina administração ao menos uma hora antes ou duas horas depois das refeições, e com pelo menos uma hora de intervalo de qualquer outro medicamento, alimento ou leite. Alimentos e outros fármacos interferem na absorção.

Por que é preciso tomar vitamina B6?

A penicilamina interfere no metabolismo da piridoxina. A suplementação de 25 mg ao dia faz parte do tratamento na doença de Wilson e na cistinúria.

Com que frequência os exames são feitos?

Porque as reações hematológicas graves associadas ao medicamento podem se instalar rapidamente, o monitoramento é intenso no início. Pelo rótulo do Cuprimine, são exames duas vezes por semana no primeiro mês, a cada duas semanas nos cinco meses seguintes e mensais depois disso.

A trientina substitui a penicilamina?

A trientina é indicada em pacientes intolerantes à penicilamina, conforme os textos aprovados na Europa e no Brasil. A escolha entre os quelantes é do hepatologista ou do neurologista que acompanha o caso.

Conclusão

A penicilamina é um medicamento antigo, de eficácia consagrada pela prática na doença de Wilson e de toxicidade que exige vigilância laboratorial rigorosa e supervisão médica constante — é isso, e não uma lista de riscos, o que a advertência em quadro efetivamente diz. No Brasil ela está registrada, assim como a trientina, mas a disponibilidade real no varejo é o obstáculo concreto. Quando o desabastecimento se confirma, a importação é uma alternativa temporária legítima; quando o produto está disponível, a discussão é de custeio.

Fontes

1. FDA, Drugs@FDA — NDA 019853, Cuprimine (penicilamina, cápsula), aprovação em 4 de dezembro de 1970; apresentação de 250 mg ativa e de 125 mg descontinuada.
2. FDA, Drugs@FDA — NDA 019854, Depen (penicilamina, comprimido titulável), aprovação em 8 de novembro de 1978, titular Mylan Specialty.
3. DailyMed — bula do Cuprimine, Bausch Health US: advertência em quadro, indicações, contraindicações e posologia.
4. DailyMed — bula do Depen, Viatris Specialty.
5. DailyMed — bula do comprimido titulável genérico de penicilamina, com confirmação independente do texto da advertência em quadro.
6. Bula brasileira do Cuprimine 250 mg, Medquímica Indústria Farmacêutica, registro 1.0917.0131 — pendente de confirmação na consulta de medicamentos da ANVISA.
7. Bula brasileira do Willentine 250 mg (dicloridrato de trientina), Mawdsleys Pharmaceuticals do Brasil, registro 1.5832.0002 — pendente de confirmação na consulta de medicamentos da ANVISA.
8. Agência Europeia de Medicamentos — Wilzin (acetato de zinco), Recordati Rare Diseases, autorização de 12 de outubro de 2004.
9. Agência Europeia de Medicamentos — Cuprior (tetracloridrato de trientina), Orphalan, autorização de 5 de setembro de 2017, indicado em pacientes intolerantes à penicilamina.
10. Schilsky ML et al., Lancet Gastroenterology and Hepatology, 2022;7(12):1092-1102, PMID 36183738.
11. Ministério da Saúde — Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Wilson, com atualização publicada em dezembro de 2024.
12. Alkhouri N et al., Hepatology Communications, 2023;7(6):e0150, PMID 37184530.

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