Resumo rápido

• O Orfadin (nitisinona) é um inibidor oral da enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, em cápsulas e suspensão, indicado na tirosinemia hereditária tipo 1 (HT-1), sempre com dieta restrita em tirosina e fenilalanina.
• Na União Europeia, também é indicado na alcaptonúria em adultos (10 mg ao dia); nos Estados Unidos, essa indicação é de outra nitisinona, o Harliku (2 mg ao dia).
• Em Quebec, nenhum dos 24 pacientes tratados antes de 1 mês de vida precisou de transplante de fígado, contra 71% dos nunca tratados.
• O rótulo americano não tem quadro de advertência em destaque nem contraindicações; a tirosina acima de 500 µmol/L pode lesar olhos e pele e é controlada pela dieta, não pela dose.
• Orfadin e Nitikabs têm registro ativo na ANVISA e comercialização em 2025 na CMED, mas a nitisinona não está incorporada ao SUS nem ao Rol da ANS: o acesso é questão de custeio.

O que é Orfadin (nitisinona)?

Orfadin é o nome comercial da nitisinona, também chamada NTBC, da Swedish Orphan Biovitrum, em cápsulas de 2, 5, 10 e 20 mg e suspensão oral de 4 mg/mL. A nitisinona também é comercializada como Nityr (comprimidos, nos Estados Unidos e na União Europeia), Harliku (Estados Unidos, só na alcaptonúria), Nitikabs (cápsulas, no Brasil) e Tisinon (Turquia), a depender do país.

A FDA aprovou as cápsulas em 18/01/2002 (NDA 021232) e a suspensão em 22/04/2016 (NDA 206356); a União Europeia, o Orfadin em 21/02/2005 (EMEA/H/C/000555). No Brasil, o Nitikabs, da Pharmedic Pharmaceuticals, foi registrado como medicamento novo em 10/2019, e o Orfadin, da Innovative Medicines Brasil SP, em 07/2022.

A tirosinemia hereditária tipo 1

Doença hereditária rara, decorre da falta da fumarilacetoacetato hidrolase, última enzima da degradação da tirosina. Acumulam-se succinilacetona e succinilacetoacetato, tóxicos para fígado e rins; a succinilacetona também trava a síntese de porfirinas e acumula o 5-aminolevulinato, neurotóxico, causa de crises semelhantes às da porfiria. Há risco de insuficiência hepática com transplante e de tumores de fígado: num levantamento citado pela EMA, 18% dos pacientes de 2 anos ou mais tratados só com dieta tinham carcinoma hepatocelular. A EMA recomenda iniciar a nitisinona o mais cedo possível.

Mecanismo de ação

A nitisinona inibe de forma competitiva a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, segunda etapa da degradação da tirosina, antes da enzima que falta na HT-1: não se formam o maleilacetoacetato e o fumarilacetoacetato nem seus derivados tóxicos, a succinilacetona cai e o metabolismo das porfirinas se normaliza. Na alcaptonúria, em que falta a terceira enzima da via, reduz o acúmulo de ácido homogentísico (HGA), causa da ocronose de articulações e cartilagens.

O efeito previsível é a alta da tirosina no sangue de todos os tratados; por isso, na HT-1, a dieta pobre em tirosina e fenilalanina continua obrigatória.

Indicações

Estados Unidos (FDA)

Pelos rótulos de 12/2025, Orfadin e Nityr são indicados a adultos e crianças com HT-1, com restrição dietética de tirosina e fenilalanina; o estudo de registro incluiu pacientes de 0 a 22 anos. O Harliku, comprimido de 2 mg da Cycle Pharmaceuticals aprovado em 06/2025 sob o registro do Nityr (NDA 209449), é indicado para reduzir o ácido homogentísico na urina de adultos com alcaptonúria.

União Europeia (EMA)

O Orfadin é indicado na HT-1 confirmada, em qualquer idade, com a dieta, e na alcaptonúria em adultos, extensão com parecer favorável da EMA em 09/2020; abaixo de 18 anos, não há dados na alcaptonúria. O Nityr, genérico do Orfadin autorizado em 26/07/2018 (EMEA/H/C/004582), também é indicado na HT-1 e, em adultos, na alcaptonúria.

Evidências clínicas

HT-1: dos primeiros casos ao estudo internacional

Em 1992, Lindstedt e colegas trataram cinco pacientes: a succinilacetona no plasma caiu ao limite de detecção em 2 a 5 meses, sem efeitos colaterais. No estudo aberto e sem grupo controle que embasa o rótulo americano, 207 pacientes de 0 a 22 anos (mediana de 9 meses) usaram nitisinona e dieta por uma mediana de 22 meses:

Idade na apresentação	Sobrevida com nitisinona e dieta (2 e 4 anos)	Só dieta, controle histórico (2 e 4 anos)
Antes de 2 meses	88% e 88%	29% e 29%
De 2 a 6 meses	94% e 94%	74% e 60%

Crises semelhantes às da porfiria ocorreram em 0,3% dos casos por ano, contra 5% a 20% na evolução natural. No resumo europeu (estudo NTBC, 250 pacientes), a chance de não ter carcinoma hepatocelular em 6 anos foi de 99% com início até os 24 meses de idade e de 75% com início depois.

Quebec: tratamento antes de 1 mês de vida

Em Quebec, onde há triagem neonatal, Larochelle e colegas acompanharam 78 pacientes: 28 nunca tratados, 26 tratados após 1 mês de vida e 24 antes. Não houve internação por complicação aguda em 5.731 meses de tratamento, contra 184 em 1.312 meses sem ele (p<0,001). Fizeram transplante de fígado 71% dos não tratados, 26% dos tratados tarde e nenhum dos tratados cedo. Houve 10 mortes sem tratamento e 2 com ele (p<0,01), ambas por complicações do transplante.

Alcaptonúria: SONIA 2

O SONIA 2 (NCT01916382), de fase 3, aberto e com avaliadores cegos, randomizou 138 pacientes de 25 anos ou mais para nitisinona 10 mg ao dia ou nenhum tratamento, por 4 anos. Em 12 meses, o HGA na urina de 24 horas caiu 99,7% em relação ao controle (p<0,0001); em 48 meses, o escore clínico de gravidade cAKUSSI subiu menos (diferença de −8,6 pontos; IC 95% −16,0 a −1,2; p=0,023). O Harliku foi aprovado nos Estados Unidos com outro estudo randomizado, de 40 adultos por 3 anos (NCT00107783): o HGA urinário caiu 88% em 1 ano e 91% em 3 anos.

Posologia e administração

Uso oral, sob médico experiente e, na HT-1, com dieta restrita contínua. Pelo rótulo da FDA e pelo resumo europeu:

• Início na HT-1: 0,5 mg/kg duas vezes ao dia (FDA); na Europa, 1 mg/kg/dia, de preferência em uma tomada (em duas abaixo de 20 kg).
• Ajuste: pela succinilacetona no sangue e na urina, pelos exames do fígado e pela alfafetoproteína; se a succinilacetona seguir detectável após 4 semanas, 0,75 mg/kg duas vezes ao dia (1,5 mg/kg/dia na Europa), até 2 mg/kg/dia. Com boa resposta, a dose só acompanha o peso.
• Tirosina: abaixo de 500 µmol/L, pela dieta; a dose não é reduzida para baixá-la.
• Uma tomada diária (FDA): a partir de 5 anos, com succinilacetona indetectável no soro e na urina após ao menos 4 semanas de dose estável (por exemplo, 1 a 2 mg/kg).
• Alcaptonúria: 10 mg uma vez ao dia em adultos (Orfadin, Europa); 2 mg uma vez ao dia (Harliku, Estados Unidos).
• Como tomar: cápsulas ao menos 1 hora antes ou 2 horas depois de comer (FDA); quem não as engole usa a suspensão (independentemente das refeições, nos Estados Unidos; com alimento, na Europa) ou, se não a tolerar, abre a cápsula em pouca água, fórmula ou purê de maçã.
• Conservação: cápsulas em geladeira (2 a 8 °C) ou até 25 °C por até 45 dias (FDA); suspensão aberta, até 25 °C por até 60 dias.

Segurança

O rótulo americano do Orfadin não tem quadro de advertência em destaque nem contraindicações; na União Europeia, são contraindicadas a hipersensibilidade e a amamentação. No estudo de 207 pacientes, as reações mais comuns foram tirosina elevada (mais de 10%), leucopenia e trombocitopenia (3% cada) e conjuntivite, opacidade da córnea, ceratite e fotofobia (2% cada).

Advertências principais

• Tirosina elevada: acima de 500 µmol/L, por dieta insuficiente, pode levar a úlceras e opacidades da córnea, ceratite, conjuntivite e fotofobia, a placas hiperceratósicas dolorosas nas plantas dos pés e palmas das mãos e a graus variáveis de deficiência intelectual e atraso do desenvolvimento. Lâmpada de fenda antes do início e regularmente (na Europa, ao menos uma vez ao ano); com sintomas oculares ou mudança neurológica súbita, medir a tirosina.
• Sangue: leucopenia (3%), trombocitopenia (3%) ou ambas (1,5%), transitórias, sem infecção ou sangramento; contar plaquetas e leucócitos durante o uso.
• Fígado: no estudo, houve transplante (13%), insuficiência hepática (7%) e tumor maligno de fígado (5%), complicações da própria HT-1; a EMA pede seguimento com exames, imagem e alfafetoproteína.
• Suspensão: doses únicas acima de 20 mL (10 g de glicerol) elevam o risco de dor de cabeça, mal-estar gástrico e diarreia.
• Alcaptonúria: sem dieta restrita, a ceratopatia levou à interrupção, temporária ou definitiva, em 14% dos tratados no SONIA 2, e foi reversível.

Interações, gravidez e amamentação

Inibidora moderada do CYP2C9, a nitisinona elevou em 131% a exposição à tolbutamida, e o rótulo americano manda reduzir à metade a dose de substratos sensíveis ou de margem estreita, como celecoxibe, fenitoína e varfarina. Também inibe os transportadores OAT1 e OAT3, o que pede vigilância com adefovir, ganciclovir e metotrexato. Na gravidez, os dados humanos são insuficientes; em animais, houve ossificação fetal incompleta, e a EMA orienta não usar, salvo se o quadro da mulher exigir; o fármaco atravessa a placenta. Na amamentação, o rótulo americano pede pesar benefícios e riscos; na Europa, ela é contraindicada.

Como funciona o acesso no Brasil

Nos dados abertos da ANVISA de 16/10/2026, o Orfadin tem dois registros ativos da Innovative Medicines Brasil SP, com vencimento em 07/2032: 1.3840.0002 (cápsulas) e 1.3840.0003 (suspensão). O Nitikabs (1.7536.0002, Pharmedic Pharmaceuticals) também está ativo: retificação no DOU de 21/10/2024 fixou o vencimento em 10/2029, e a caducidade declarada em 11/2024 foi tornada insubsistente pela Resolução-RE nº 3.903, de 02/10/2026. Na Lista CMED de 09/10/2026, as cinco apresentações do Orfadin e as de 5, 10 e 20 mg do Nitikabs constam como comercializadas em 2025 (a de 2 mg, não), sem restrição hospitalar. A nitisinona não é controlada pela Portaria SVS/MS nº 344/1998. O acesso não passa por importação: a aquisição é nacional, e a questão é quem paga.

No SUS

Não incorporada: a lista vigente de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Conitec não tem protocolo para a tirosinemia, a comissão não tem relatório de recomendação sobre a nitisinona nem sobre fórmula metabólica para a doença, e o medicamento não consta da RENAME 2024. O Ministério da Saúde o compra para cumprir decisões judiciais: no DOU de 02/10/2025, por exemplo, convocou fornecedores para contratação direta “por força de determinação judicial”.

Nos planos de saúde

A nitisinona não consta do Rol da ANS (Anexo I da RN nº 465/2021, atualizado até a RN nº 681, de 02/10/2026), que cobre exames como a dosagem de succinilacetona (DUT 63). A Lei nº 9.656/1998 (art. 10, VI) exclui da cobertura obrigatória os medicamentos para tratamento domiciliar, salvo antineoplásicos orais, exceção em que a nitisinona não se enquadra.

Quando a cobertura é negada

A discussão, administrativa e, se preciso, judicial, é de custeio, não de importação; no SUS, os pedidos judiciais seguem as teses do STF nos Temas 6 e 1.234. Nos planos, fora do Rol, valem os cinco critérios cumulativos fixados pelo STF na ADI 7265, em 18/09/2025: prescrição do médico assistente, ausência de negativa expressa ou de análise pendente na ANS, falta de alternativa adequada no Rol, comprovação científica de eficácia e segurança e registro na ANVISA. Ajudam a negativa por escrito e o relatório médico; cada caso pede orientação médica e jurídica individualizada, sem garantia de resultado.

Perguntas Frequentes

O SUS fornece a nitisinona?

Não há programa para isso: não há incorporação, PCDT da tirosinemia nem avaliação da Conitec. O Ministério da Saúde a compra para cumprir decisões judiciais, e cada pedido exige orientação médica e jurídica individualizada.

O Orfadin serve para alcaptonúria?

Na União Europeia, sim: em adultos, 10 mg uma vez ao dia. Nos Estados Unidos, essa indicação é do Harliku, de 2 mg ao dia, aprovado para reduzir o ácido homogentísico na urina. Em crianças com alcaptonúria, segurança e eficácia não foram estabelecidas.

Quais exames acompanham o tratamento?

Succinilacetona no sangue e na urina, exames do fígado e alfafetoproteína, que guiam a dose; tirosina, que guia a dieta; lâmpada de fenda antes e durante o uso; e plaquetas e leucócitos.

Preciso importar o Orfadin?

Em regra, não: o Orfadin e o Nitikabs têm registro ativo na ANVISA e constam como comercializados em 2025 na CMED; a dificuldade costuma ser o custeio.

Conclusão

A nitisinona bloqueia a degradação da tirosina antes da formação da succinilacetona e, com a dieta, reduziu crises, transplantes e mortes na HT-1 frente a pacientes sem o tratamento, sobretudo quando iniciada antes de 1 mês de vida. Exige controle da tirosina e vigilância de olhos, sangue e fígado. No Brasil, tem registro e comercialização, mas não está incorporada ao SUS nem ao Rol da ANS: o acesso é questão de custeio, e a indicação cabe à equipe médica.

Fontes

1. FDA — Orfadin (nitisinona), bula vigente: NDA 021232 (cápsulas, 18/01/2002) e NDA 206356 (suspensão oral, 22/04/2016), Swedish Orphan Biovitrum AB (publ); DailyMed, setid 00307f42-748d-4227-8c6f-ed5f0a89ae0a, versão de 12/2025.
2. FDA — Nityr e Harliku, Cycle Pharmaceuticals Ltd.: NDA 209449 (Nityr, 26/07/2017; Harliku, 10/06/2025); DailyMed, setids 00fd1905-27e4-420e-8dc5-a69e4ddc1526 e 7cf67e24-d46b-4376-bbd0-0b973c406d0d (ClinicalTrials.gov NCT00107783).
3. EMA — Orfadin, EPAR, EMEA/H/C/000555, Swedish Orphan Biovitrum International AB (parecer de 09/2020 sobre a alcaptonúria), e Nityr, EMEA/H/C/004582, Cycle Pharmaceuticals (Europe) Ltd.
4. ANVISA — Dados abertos de medicamentos (16/10/2026): Orfadin 1.3840.0002 e 1.3840.0003 (Resoluções-RE nº 2.370 e nº 2.437/2022); Nitikabs 1.7536.0002 (Resoluções-RE nº 2.764/2019, nº 4.842/2021, nº 4.342/2024 e nº 3.903/2026; retificação no DOU de 21/10/2024).
5. CMED/ANVISA — Lista de preços de medicamentos (PMC) de 09/10/2026: comercialização em 2025.
6. Conitec — Lista de PCDT vigentes e planilha de recomendações (consulta em 16/10/2026); Ministério da Saúde — RENAME 2024 (Portaria GM/MS nº 6.324/2024).
7. ANS — Resolução Normativa nº 465/2021, Anexos I (Rol) e II (DUT 63), atualizados até a RN nº 681, de 02/10/2026.
8. Lei nº 9.656, de 3 de junho de 1998 (planos de saúde), art. 10, VI.
9. Ministério da Saúde, Departamento de Logística em Saúde — Aviso de dispensa de licitação por determinação judicial, DOU de 02/10/2025, seção 3.
10. TİTCK (Turquia) — Tisinon (nitisinona) 4 mg/mL, suspensão oral, Nobel İlaç Sanayii ve Ticaret A.Ş.: resumo do produto, licença nº 2020/48, de 02/03/2020.
11. Lindstedt S et al., Lancet, 1992;340(8823):813-817. PMID 1383656 (primeiros pacientes tratados com NTBC).
12. Larochelle J et al., Mol Genet Metab, 2012;107(1-2):49-54. PMID 22885033 (coorte de Quebec).
13. Ranganath LR et al., Lancet Diabetes Endocrinol, 2020;8(9):762-772. PMID 32822600 (SONIA 2; ClinicalTrials.gov NCT01916382).

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