Resumo rápido

• O Tysabri (natalizumabe), da Biogen, é um anticorpo monoclonal contra a integrina α4, em infusão intravenosa a cada 4 semanas na esclerose múltipla; a tarja americana é para a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), infecção do cérebro pelo vírus JC.
• Três fatores elevam o risco: anti-JCV positivo, imunossupressor prévio e mais de 2 anos de tratamento; com anti-JCV negativo, a bula brasileira estima 0,1 caso por 1.000 pacientes.
• Nos positivos sem imunossupressor prévio, o índice do anti-JCV gradua o risco: no 6º ano, a bula estima 0,6 caso por 1.000 com índice até 0,9 e 10 acima de 1,5.
• A vigilância inclui ressonância ao menos anual (com protocolo abreviado a cada 3 a 6 meses no risco alto) e anti-JCV a cada 6 meses nos negativos e, após 2 anos, nos de índice baixo sem imunossupressor prévio; a dose a cada 6 semanas não é aprovada.
• No Brasil, tem registro ativo e é fornecido pelo SUS no PCDT de esclerose múltipla; a DUT 65.13 da ANS cobre o natalizumabe e a troca por outra terapia após falha ou diante dos três fatores.

O que é Tysabri (natalizumabe)?

Tysabri é o nome comercial do natalizumabe, anticorpo monoclonal humanizado (IgG4) contra a integrina α4, em concentrado de 300 mg/15 mL para infusão intravenosa. A FDA o aprovou em 23/11/2004 (BLA 125104, Biogen Inc.); a União Europeia, em 27/06/2006 (Biogen Netherlands B.V.); no Brasil, o registro é da Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

LEMP: a infecção cerebral pelo vírus JC

A LEMP é uma infecção oportunista do cérebro pelo vírus JC (John Cunningham) que, pelo rótulo americano, costuma ocorrer só em quem tem a imunidade comprometida e em geral leva à morte ou a incapacidade grave, com sintomas que avançam em dias a semanas. O vírus é amplamente difundido na população; por isso, segundo o protocolo do SUS, o teste positivo não significa que a doença vá surgir. O vírus JC também pode lesar o cerebelo (neuronopatia de células granulares).

Mecanismo de ação

O natalizumabe se liga à subunidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7 dos leucócitos (exceto neutrófilos) e bloqueia sua ligação a receptores como a VCAM-1, do endotélio vascular ativado, o que impede os leucócitos de atravessar a parede dos vasos rumo ao tecido inflamado. Na esclerose múltipla, reduz o recrutamento de células inflamatórias para o cérebro e a formação de lesões, embora o mecanismo exato não esteja definido.

Indicações

As três agências aprovam o uso em adultos com esclerose múltipla recorrente, com escopos diferentes:

• Estados Unidos (FDA): monoterapia nas formas recorrentes (síndrome clinicamente isolada, recorrente-remitente e secundariamente progressiva ativa) e doença de Crohn moderada a grave com evidência de inflamação, em adultos após falha ou intolerância às terapias convencionais e aos anti-TNF, sem imunossupressores nem anti-TNF associados.
• União Europeia (EMA): terapia única na forma recorrente-remitente altamente ativa apesar de ao menos uma terapia modificadora completa, ou grave de evolução rápida (2 ou mais surtos incapacitantes em 1 ano, com lesão captante de gadolínio ou aumento significativo das lesões em T2).
• Brasil (ANVISA): terapia única na forma recorrente-remitente sem resposta a outro tratamento (ao menos 1 surto no ano anterior, durante o tratamento, e 9 lesões em T2 ou 1 captante de gadolínio) ou grave de evolução rápida; não inclui a doença de Crohn.

Evidências clínicas

O benefício vem do AFFIRM (NCT00027300), de fase 3, com 942 pacientes: contra placebo, o natalizumabe reduziu em 42% o risco de progressão sustentada da incapacidade em 2 anos (17% contra 29%; razão de risco 0,58; IC 95% 0,43–0,77) e em 68% a taxa de surtos em 1 ano.

Fatores de risco e índice do anti-JCV

Plavina e colaboradores (2014) compararam o índice de 71 pacientes que tiveram LEMP, em amostras colhidas mais de 6 meses antes do diagnóstico, com o de 2.522 positivos sem a doença: entre os sem imunossupressor prévio, foi significativamente maior em quem teve LEMP (p<0,0001). Ho e colaboradores (2017) reuniram 37.249 pacientes de quatro estudos observacionais (STRATIFY-2, STRATA, TOP e TYGRIS), com 156 casos de LEMP: nos 21.696 positivos, a probabilidade acumulada em 6 anos foi de 2,7% com imunossupressor prévio e de 1,7% sem ele. A tabela de risco da bula vem dessa coorte.

Intervalo estendido: TOUCH e estudo NOVA

Numa análise retrospectiva do programa americano TOUCH, citada pelo resumo europeu e pela bula, positivos com intervalo médio de cerca de 6 semanas tiveram menos LEMP que os tratados a cada 4 (razão de risco 0,06; IC 95% 0,01–0,22). O NOVA (NCT03689972), de fase 3b e aberto, sorteou 499 pacientes sem surto havia ao menos 12 meses para seguir a cada 4 semanas (248) ou passar a cada 6 (251). Na semana 72, a média ajustada de lesões novas ou aumentadas em T2 foi de 0,20 (IC 95% 0,07–0,63) contra 0,05 (0,01–0,22), razão de 4,24 (p=0,076), excesso concentrado em dois pacientes com 25 lesões ou mais; ficaram sem surto 96,9% e 97,6%. Houve uma LEMP assintomática no grupo de 6 semanas, e o estudo não tinha poder para comparar esse risco.

Interrupção: estudo RESTORE

No RESTORE (NCT01071083), de fase 2, 175 pacientes sem surto havia 1 ano foram sorteados para manter o natalizumabe, receber placebo ou outra terapia por 24 semanas: a atividade na ressonância voltou em nenhum dos 45 que o mantiveram e em 46% do placebo (19 de 41), e surtos apareceram já 4 a 8 semanas após a última dose.

Posologia e administração

Pelos três rótulos, a dose é de 300 mg em infusão intravenosa de cerca de 1 hora a cada 4 semanas, diluída em 100 mL de soro fisiológico, nunca em bolo, com observação durante as infusões e por 1 hora depois nas 12 primeiras; no Brasil, o uso é restrito a estabelecimentos de saúde. Na Europa e no Brasil, o tratamento é reconsiderado sem benefício em 6 meses e reavaliado após 2 anos.

• Intervalo estendido: nenhum dos três aprova a dose a cada 6 semanas. O resumo europeu e a bula citam menor risco de LEMP, mas dizem que a eficácia não foi estabelecida e que intervalos de 7 semanas ou mais podem elevar a atividade da doença (modelagem); a concentração mínima média cai 60% a 70%.
• Troca: pelo resumo europeu, o natalizumabe age por cerca de 12 semanas após a última dose, e outra terapia iniciada nesse intervalo soma exposições.

Forma subcutânea na União Europeia

Desde 26/03/2021, a União Europeia tem o Tysabri 150 mg em seringa preenchida: duas injeções subcutâneas (300 mg) a cada 4 semanas. Após ao menos 6 doses bem toleradas e a critério do especialista, pode ser aplicado em casa por profissional de saúde, pelo paciente ou por cuidador; não há dados do intervalo estendido por essa via. Nos EUA e no Brasil, só existe a forma intravenosa.

Segurança

O rótulo americano tem quadro de advertência em destaque (tarja) para LEMP, e nos EUA o medicamento só é prescrito e infundido dentro do programa restrito TOUCH (REMS). Contraindicações: LEMP atual ou prévia e hipersensibilidade (FDA); a bula brasileira soma maior risco de infecções oportunistas, inclusive imunocomprometidos por terapia atual ou anterior, combinação com betainterferonas ou glatirâmer e câncer, salvo carcinoma basocelular de pele. Outras advertências: demais infecções oportunistas, encefalite e meningite por herpes, necrose aguda da retina, lesão hepática, hipersensibilidade grave (menos de 1%) e queda de plaquetas. Reações mais comuns (6.786 pacientes, resumo europeu): dor de cabeça (32%), nasofaringite (27%), cansaço (23%), infecção urinária (16%) e náusea (15%). Recém-nascidos expostos na gestação devem fazer hemograma (há relatos de queda de plaquetas e anemia); a bula orienta não amamentar.

Risco estimado por índice e tempo de tratamento

Risco anual de LEMP por 1.000 positivos para anti-JCV, pela bula brasileira (colunas de índice: sem imunossupressor prévio); nos negativos, é de 0,1 por 1.000, como no rótulo americano.

Tratamento	Índice ≤ 0,9	Índice > 0,9 e ≤ 1,5	Índice > 1,5	Imunossupressor prévio
1 a 12 meses	0,1	0,1	0,2	0,3
13 a 24 meses	0,1	0,3	0,9	0,4
25 a 36 meses	0,2	0,8	3	4
37 a 48 meses	0,4	2	7	8
49 a 60 meses	0,5	2	8	8
61 a 72 meses	0,6	3	10	6

Vigilância: anti-JCV e ressonância

Antes de iniciar, a bula recomenda o anti-JCV e uma ressonância recente (em geral de até 3 meses); depois, pelo fluxograma:

• Negativo: ressonância anual e novo teste a cada 6 meses; pelo rótulo americano, 3% a 8% passam a positivo por ano.
• Positivo, até 2 anos: ressonância anual.
• Positivo, mais de 2 anos, índice baixo, sem imunossupressor prévio: ressonância anual e anti-JCV com índice a cada 6 meses.
• Positivo, mais de 2 anos, índice alto ou imunossupressor prévio: ressonância anual e protocolo abreviado (T2, FLAIR e difusão) a cada 3 a 6 meses; o PCDT pede ao menos duas por ano no risco maior.
• Teste: não colher até 2 semanas após plasmaférese nem até 6 meses após imunoglobulina intravenosa; não diagnostica LEMP.

Suspeita de LEMP: sinais e conduta

Os sinais incluem fraqueza progressiva de um lado do corpo, falta de coordenação, alterações da visão e mudanças de pensamento, memória e orientação, com confusão e alterações de personalidade; como o paciente pode não notar sintomas cognitivos, psiquiátricos ou do cerebelo, familiares devem saber do tratamento. Na suspeita, a dose é suspensa e se fazem ressonância com contraste e pesquisa do DNA do vírus JC no líquor; confirmada a LEMP, a suspensão é definitiva. Após qualquer suspensão, a vigilância segue por cerca de 6 meses.

A plasmaférese acelera a retirada do medicamento (3 sessões em 5 a 8 dias removeram 70% a 80% em 12 pacientes sem LEMP), sem evidência de benefício contra a infecção; numa análise retrospectiva, a sobrevida em 2 anos não diferiu com ou sem ela. A síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) aparece na maioria dos casos após a retirada do natalizumabe, dias a semanas depois da plasmaférese, com piora neurológica que pode ser fatal e exige tratamento da inflamação.

Como funciona o acesso no Brasil

O Tysabri tem registro ativo na ANVISA (1.6993.0002, Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda., vencimento em 08/2028; dados abertos de 16/10/2026) e é o único natalizumabe registrado. Na Lista CMED de 09/10/2026, o frasco de 300 mg/15 mL consta como comercializado em 2025, sem restrição hospitalar; não é controlado pela Portaria SVS/MS nº 344/1998. O acesso não passa por importação: a aquisição é nacional, e a questão é quem fornece ou paga.

No SUS: o que o PCDT garante

O PCDT da Esclerose Múltipla (Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 8, de 12/09/2024) põe o natalizumabe como primeira opção na forma recorrente-remitente altamente ativa e em terceira linha na atividade baixa ou moderada, após falha ou contraindicação ao fingolimode; na alta atividade, depois dele vêm cladribina oral e alentuzumabe. No Componente Especializado (CEAF), é do Grupo 1A: o Ministério da Saúde compra, e as secretarias estaduais dispensam, mediante relatório médico, ressonância e escala EDSS. O protocolo não exige anti-JCV para a dispensação, mas lista os três fatores de risco, admite manter quem tem risco maior se o benefício superar o risco e pede hemograma antes de cada infusão e reavaliação semestral.

Nos planos de saúde

A DUT 65.13 do Rol da ANS (Anexo II, atualizado até a RN nº 681/2026) cobre o natalizumabe na forma recorrente-remitente grave de evolução rápida e, nas demais, em terceira ou quarta linha, sem LEMP e com critérios como 45 dias sem imunomodulador e linfócitos acima de 1.000/mm³. A mesma DUT cobre alentuzumabe, ocrelizumabe ou ofatumumabe após falha do natalizumabe ou quando os três fatores de risco juntos impedem mantê-lo. Diante de negativa, a discussão, administrativa e, se preciso, judicial, é de custeio, não de importação, com orientação médica e jurídica individualizada e sem garantia de resultado.

Perguntas Frequentes

O que significa ter anti-JCV positivo?

Que há anticorpos contra o vírus JC, amplamente difundido na população. Não é diagnóstico de LEMP, mas indica risco maior com o natalizumabe; o índice gradua esse risco em quem não usou imunossupressor.

Qual índice do anti-JCV é considerado alto?

Pela bula e pelo resumo europeu, o risco é baixo com índice até 0,9 e aumenta substancialmente acima de 1,5 após 2 anos de tratamento.

Posso fazer o Tysabri a cada 6 semanas?

Esse intervalo não é aprovado pela FDA, pela EMA nem pela ANVISA: associa-se a menos LEMP em dados observacionais, mas sem eficácia estabelecida. A decisão cabe ao neurologista.

Preciso importar o natalizumabe?

Não. O Tysabri tem registro ativo, consta como comercializado na CMED e é fornecido pelo SUS a quem se enquadra no PCDT; nos planos, a cobertura segue a DUT 65.13.

Conclusão

O anti-JCV, o índice, o tempo de tratamento e o uso prévio de imunossupressor separam quem tem risco baixo de LEMP de quem precisa de ressonâncias mais frequentes ou de rever a terapia, e a suspensão pede planejamento, pelo risco de volta da doença. No Brasil, o Tysabri é registrado e fornecido pelo SUS; retestar, espaçar doses ou trocar de medicamento são decisões do neurologista.

Fontes

1. FDA, rótulo de Tysabri (natalizumabe) (DailyMed), Biogen Inc., revisão 03/2025; BLA 125104; setid c5fdde91-1989-4dd2-9129-4f3323ea2962.
2. EMA — Tysabri, EPAR, EMEA/H/C/000603, Biogen Netherlands B.V.; informação do produto de 06/07/2026 e extensão X/0116 (forma subcutânea, 26/03/2021).
3. ANVISA — Bula do Tysabri para o profissional de saúde, Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda., aprovada em 10/08/2026.
4. ANVISA — Dados abertos de medicamentos: Tysabri, registro 1.6993.0002, ativo, vencimento 08/2028; consulta em 16/10/2026.
5. CMED/ANVISA — Lista de preços (PMC) de 09/10/2026: Tysabri 20 mg/mL, frasco de 15 mL, comercializado em 2025.
6. Ministério da Saúde — Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 8, de 12/09/2024: PCDT da Esclerose Múltipla.
7. Secretaria de Estado de Saúde do Amazonas — CEAF/AM: natalizumabe (esclerose múltipla), grupo de financiamento 1A; atualizado em 01/07/2026.
8. ANS — Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde (RN nº 465/2021), Anexo II, DUT 65.13, atualizado até a RN nº 681/2026.
9. Polman CH et al., N Engl J Med, 2006;354(9):899-910. PMID 16510744 (AFFIRM; ClinicalTrials.gov NCT00027300).
10. Plavina T et al., Ann Neurol, 2014;76(6):802-812. PMID 25273271.
11. Ho PR et al., Lancet Neurol, 2017;16(11):925-933. PMID 28969984.
12. Foley JF et al., Lancet Neurol, 2022;21(7):608-619. PMID 35483387 (NOVA; ClinicalTrials.gov NCT03689972).
13. Fox RJ et al., Neurology, 2014;82(17):1491-1498. PMID 24682966 (RESTORE; ClinicalTrials.gov NCT01071083).

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