Pesquisadores japoneses identificaram que níveis elevados de uma proteína no sangue, chamada CTRP7, podem estar associados a uma resposta limitada ao medicamento Uptravi no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). O achado ajuda a explicar por que alguns pacientes não se beneficiam plenamente dos vasodilatadores pulmonares e reforça a importância de biomarcadores capazes de orientar decisões terapêuticas mais precisas.
CTRP7 se destaca entre milhares de genes alterados na HAP
O estudo foi conduzido por uma equipe da Tohoku University Graduate School of Medicine, que analisou células musculares lisas da artéria pulmonar, conhecidas como PASMCs. Essas células exercem papel central no controle do fluxo sanguíneo nos pulmões e estão diretamente envolvidas nos mecanismos da HAP.
Ao comparar células de sete pacientes com HAP e de indivíduos sem a doença, os pesquisadores identificaram mais de 3.000 genes com expressão diferente entre os grupos. Entre eles, o gene responsável pela produção da proteína C1q/TNF-related protein 7, ou CTRP7, apresentou aumento expressivo nos pacientes.
Evidências no sangue de pacientes reforçam papel como biomarcador
Para confirmar a relevância clínica do achado, a equipe avaliou amostras de sangue de 114 pacientes com HAP e de 70 pessoas sem a condição. Os níveis de CTRP7 estavam significativamente mais altos nos pacientes, reforçando o potencial da proteína como biomarcador da doença.
Os cientistas também observaram uma associação direta entre CTRP7 e a interleucina-6, ou IL-6, uma proteína inflamatória já conhecida por estar elevada na HAP. Pacientes com maiores concentrações de IL-6 apresentaram, de forma consistente, níveis mais altos de CTRP7, sugerindo que processos inflamatórios podem estimular a produção dessa proteína.
Como a CTRP7 interfere na ação do Uptravi
O Uptravi atua ao ativar receptores de prostaciclina, chamados PTGIRs, localizados na superfície das PASMCs. Esses receptores são fundamentais para promover o relaxamento dos vasos pulmonares e reduzir a pressão arterial nessa circulação.
O estudo mostrou que, quando a CTRP7 está elevada, ocorre uma redução desses receptores na superfície celular. Um transportador intracelular, conhecido como Rab5a, desloca os PTGIRs para o interior das células, tornando-os indisponíveis para a ação do medicamento. Como resultado, a resposta ao MRE-269, a forma ativa do Uptravi, torna-se significativamente menor.
Quando os pesquisadores silenciaram o gene da CTRP7 em laboratório, os receptores permaneceram na superfície celular e a resposta ao fármaco foi restaurada, reforçando o papel direto da proteína na redução da eficácia terapêutica.
Resultados consistentes em modelo animal de HAP
Os achados laboratoriais foram confirmados em um modelo experimental com camundongos expostos a baixos níveis de oxigênio, condição que simula a HAP. Esses animais apresentaram níveis elevados de CTRP7 no sangue, redução dos receptores de prostaciclina nas artérias pulmonares e resposta limitada ao Uptravi.
Os camundongos também mostraram menor débito cardíaco e maior resistência nas artérias pulmonares, quadro semelhante ao observado em pacientes com HAP que respondem mal ao tratamento.
Redução da CTRP7 melhora resposta ao tratamento
De forma relevante, quando os animais foram tratados com um anticorpo bloqueador do receptor de IL-6 ou com uma terapia genética destinada a reduzir a expressão da CTRP7 nos pulmões, houve melhora significativa. Os tratamentos reduziram a resistência vascular pulmonar, melhoraram a função cardíaca e aumentaram a capacidade de exercício dos camundongos.
Esses resultados indicam que a CTRP7 não apenas serve como marcador da doença, mas também influencia diretamente a resposta aos vasodilatadores pulmonares.
O estudo aponta a CTRP7 como um biomarcador promissor na hipertensão arterial pulmonar, com potencial para prever a resposta ao Uptravi e possivelmente a outros vasodilatadores. A identificação prévia de pacientes com níveis elevados dessa proteína pode permitir abordagens mais personalizadas, otimizando resultados clínicos e o uso de terapias disponíveis. Embora mais pesquisas sejam necessárias para aplicação clínica ampla, os dados representam um avanço importante na compreensão da variabilidade de resposta ao tratamento da HAP.
Com informações de Pulmonary Hypertension News: https://pulmonaryhypertensionnews.com/news/high-blood-protein-levels-predict-poor-uptravi-response-pah/
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