Resumo rápido

• Fyarro é uma formulação injetável de sirolimus ligado a nanopartículas de albumina (nab-sirolimus), um inibidor da via mTOR.
• É indicado para adultos com PEComa maligno localmente avançado irressecável ou metastático, uma doença rara.
• Antes de sua aprovação, não havia terapia sistêmica especificamente aprovada pelo FDA para essa condição.
• A aprovação baseou-se no estudo AMPECT (NCT02494570), no qual a taxa de resposta objetiva foi de 39% por revisão independente.
• É administrado por infusão intravenosa em ciclos de 21 dias, sob supervisão em serviço de oncologia.
• O objetivo do tratamento é o controle da doença enquanto houver benefício clínico e tolerância, não a cura.

O que é Fyarro (sirolimus)?

Fyarro é uma formulação de sirolimus, um macrolídeo com atividade imunossupressora e antitumoral que atua como inibidor da quinase mTOR (mechanistic Target of Rapamycin). A apresentação é de partículas de sirolimus ligadas à albumina, motivo pelo qual o produto também é designado nab-sirolimus. Cada frasco contém 100 mg de sirolimus ligado a cerca de 850 mg de albumina humana. O medicamento foi desenvolvido para uso em oncologia, com foco em tumores nos quais a via mTOR está desregulada, como ocorre com frequência no PEComa maligno.

Como Fyarro atua: o mecanismo de ação do sirolimus

O sirolimus se liga à proteína intracelular FKBP-12, e o complexo formado se liga ao mTORC1 (mTOR Complex 1) e inibe sua ativação. O mTOR é uma serina-treonina quinase situada a jusante da via PI3K/AKT, que controla processos celulares como sobrevivência, crescimento e proliferação. Segundo a bula, a inibição do mTOR pelo sirolimus reduziu a proliferação celular, a angiogênese e a captação de glicose em estudos in vitro e in vivo. Em modelo animal com xenoenxertos de tumores humanos, a administração intravenosa da formulação ligada à albumina resultou em maior acúmulo tumoral de sirolimus em comparação com a formulação oral na mesma dose semanal total.

Indicações: para quem Fyarro é recomendado

Fyarro é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumor de células epitelioides perivasculares (PEComa) maligno localmente avançado irressecável ou metastático. A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Trata-se de uma terapia direcionada para uma doença rara, cujas opções sistêmicas específicas eram anteriormente inexistentes.

Posologia: como Fyarro é administrado

A dose recomendada em bula é de 100 mg/m² administrados por infusão intravenosa de 30 minutos, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, mantida até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A bula prevê reduções escalonadas de dose para reações adversas (75 mg/m², depois 56 mg/m² e depois 45 mg/m²) e redução para 56 mg/m² quando houver uso concomitante de inibidor moderado ou fraco de CYP3A4. Pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado recebem dose reduzida, e o uso deve ser evitado no comprometimento hepático grave. A preparação e a administração seguem procedimentos de manejo de medicamento perigoso.

Evidências clínicas e aprovação de Fyarro

A aprovação pelo FDA foi concedida sob a NDA 213312, em novembro de 2021, e baseou-se no AMPECT, ensaio de fase 2, multicêntrico, de braço único e registracional. Trinta e quatro pacientes receberam o medicamento (população de segurança) e 31 foram avaliáveis para eficácia. Os desfechos principais foram taxa de resposta objetiva e duração da resposta, avaliadas por revisão central independente cega segundo o critério RECIST v1.1.

A taxa de resposta objetiva foi de 39% (IC 95%: 22% a 58%), com 12 respondedores entre 31 pacientes. Conforme a bula, todas as respostas foram inicialmente parciais, e dois pacientes converteram para resposta completa durante o período de seguimento. Entre os respondedores, 92% mantiveram a resposta por 6 meses ou mais, 67% por 12 meses ou mais e 58% por 24 meses ou mais. [1][2][3]

Na análise final publicada no Journal of Clinical Oncology em 2024, três anos após a análise primária, a taxa de resposta confirmada permaneceu em 38,7%, a duração mediana de resposta foi de 39,7 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 10,6 meses e a sobrevida global mediana foi de 53,1 meses. Por se tratar de estudo de braço único, sem grupo comparador, esses valores descrevem o que foi observado na população estudada e não permitem comparação com outras condutas. Não foram relatados eventos adversos novos ou inesperados relacionados ao tratamento, nem eventos de grau 4 ou superior relacionados ao tratamento. [4]

Uma análise exploratória de biomarcadores no AMPECT identificou associação entre mutação em TSC2 e resposta: 8 de 9 pacientes (89%) com mutação TSC2 obtiveram resposta confirmada, contra 2 de 16 (13%) sem a mutação (P<0,001). [3]

O medicamento recebeu do FDA as designações de terapia inovadora (Breakthrough Therapy), via rápida (Fast Track), medicamento órfão e revisão prioritária, em razão da raridade e da gravidade da doença.

Fyarro frente a outras abordagens para PEComa maligno

Aspecto	Antes de Fyarro	Fyarro (nab-sirolimus)
Tipo de abordagem	Cirurgia, radioterapia e terapias sistêmicas sem aprovação específica	Terapia-alvo sobre a via mTOR
Aprovação específica pelo FDA	Sem terapia sistêmica aprovada para a indicação	Aprovado em 2021 sob NDA 213312
Base de evidência	Séries e estudos retrospectivos	AMPECT: fase 2, braço único, registracional
Alvo molecular	Não direcionado	FKBP-12 / mTORC1
Via de administração	Variável	Infusão intravenosa em ciclos de 21 dias

Segurança e efeitos colaterais de Fyarro

Segundo a bula, as reações adversas mais comuns (incidência igual ou superior a 30%) foram estomatite, fadiga, erupção cutânea, infecções, náusea, edema, diarreia, dor musculoesquelética, perda de peso, redução do apetite, tosse, vômito e disgeusia. As alterações laboratoriais de graus 3 e 4 mais frequentes foram redução de linfócitos, aumento de glicose, redução de potássio, redução de fosfato, redução de hemoglobina e aumento de lipase.

A bula traz advertências específicas para estomatite (79% dos pacientes, sendo 18% de grau 3); mielossupressão, incluindo anemia (68%), trombocitopenia (35%) e neutropenia (35%); infecções (59%, com 12% de grau 3); hipocalemia (44%); hiperglicemia (12%); doença pulmonar intersticial e pneumonite não infecciosa (18%, todos de graus 1 ou 2); hemorragia (24%, com eventos de grau 3 e de grau 5 em 2,9% dos pacientes cada, incluindo um caso fatal de hemorragia digestiva alta no estudo); reações de hipersensibilidade; toxicidade embriofetal; infertilidade masculina; e riscos associados a vacinas vivas.

O monitoramento previsto em bula inclui hemograma no início do tratamento e a cada 2 meses no primeiro ano, depois a cada 3 meses, ou com maior frequência se clinicamente indicado; dosagem de potássio antes de iniciar e conforme indicado; e glicemia de jejum antes de iniciar, com controle a cada 3 meses em pacientes não diabéticos e mais frequente em diabéticos. Após a primeira infusão, o paciente deve ser observado por pelo menos 2 horas para detecção de reações de hipersensibilidade.

Fyarro é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave ao sirolimus, a outros derivados de rapamicina ou à albumina. Há interações relevantes com inibidores e indutores do CYP3A4 e da glicoproteína P: a bula orienta evitar o uso concomitante com inibidores ou indutores fortes, reduzir a dose com inibidores moderados ou fracos de CYP3A4 e evitar toranja e suco de toranja. [1]

Perguntas Frequentes

Fyarro é uma quimioterapia?

Não. Fyarro é uma terapia-alvo que age sobre a via mTOR, atuando em um mecanismo molecular específico, e não como a quimioterapia citotóxica convencional. Ainda assim, é classificado como medicamento perigoso e exige manejo e administração em serviço especializado.

Como Fyarro é administrado?

Por infusão intravenosa de 30 minutos, na dose de 100 mg/m², nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, mantida até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O pó liofilizado é reconstituído com cloreto de sódio 0,9% antes do uso, seguindo o procedimento descrito em bula.

Qual é o objetivo do tratamento com Fyarro?

O controle da doença, com redução ou estabilização das lesões tumorais. O tratamento é mantido enquanto houver benefício clínico e tolerância à medicação. A resposta individual varia e deve ser avaliada pelo oncologista responsável por exames de imagem periódicos.

Existe algum marcador que ajude a prever a resposta?

Na análise exploratória do estudo AMPECT, pacientes com mutação em TSC2 apresentaram taxa de resposta consideravelmente mais alta do que os pacientes sem a mutação. Trata-se de achado exploratório, e a decisão sobre perfil molecular e conduta cabe ao médico responsável.

Fyarro está disponível no Brasil?

A situação de registro junto à ANVISA deve ser verificada diretamente na agência. Quando o medicamento não está disponível comercialmente no país, o acesso pode se dar por importação, sempre mediante prescrição e avaliação médica. Em determinadas situações pacientes recorrem à via judicial, o que exige orientação médica e jurídica adequada.

O papel de Fyarro no tratamento do PEComa maligno

Fyarro representa uma opção de tratamento para uma doença rara e agressiva que antes não contava com nenhuma terapia sistêmica aprovada especificamente. Ao atuar sobre tumores com desregulação da via mTOR, o medicamento reforça a abordagem de terapia-alvo em oncologia. As respostas observadas no estudo registracional foram duradouras em parte dos pacientes, e o perfil de toxicidade exige monitoramento estruturado. A pesquisa segue avaliando o papel dos inibidores de mTOR em outros contextos clínicos com alteração dessa via.

Fontes

1. [1] FDA — NDA 213312 (FYARRO, Aadi Bioscience, Inc.). Bula vigente, revisão 12/2024, disponível no DailyMed.
2. [2] ClinicalTrials.gov — NCT02494570 (AMPECT).
3. [3] Wagner AJ, Ravi V, Riedel RF, Ganjoo K, Van Tine BA, Chugh R, et al. nab-Sirolimus for Patients With Malignant Perivascular Epithelioid Cell Tumors. J Clin Oncol. 2021;39(33):3660-3670. PMID 34637337.
4. [4] Wagner AJ, Ravi V, Riedel RF, Ganjoo K, Van Tine BA, Chugh R, et al. Phase II Trial of nab-Sirolimus in Patients With Advanced Malignant Perivascular Epithelioid Cell Tumors (AMPECT): Long-Term Efficacy and Safety Update. J Clin Oncol. 2024;42(13):1472-1476. doi:10.1200/JCO.23.02266

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