Resultados de fase 3 mostram que a enlicitide pode ampliar o controle lipídico em pacientes de alto risco cardiovascular.

Um novo inibidor oral de PCSK9 administrado uma vez ao dia demonstrou reduções expressivas do colesterol LDL, alcançando níveis comparáveis aos obtidos com terapias injetáveis já consolidadas. Os dados, apresentados nas Scientific Sessions de 2025 da American Heart Association (AHA), indicam que a enlicitide pode representar uma alternativa mais simples e potencialmente mais aceita para pacientes com hipercolesterolemia resistente, um grupo no qual os inibidores de PCSK9 seguem subutilizados na prática clínica.

Enlicitide e a proposta de ampliar o uso dos inibidores de PCSK9

Os anticorpos monoclonais evolocumabe e alirocumabe revolucionaram o tratamento da dislipidemia ao promover reduções sem precedentes do LDL. Ainda assim, seu uso permanece aquém do esperado. De acordo com a cardiologista preventiva Ann Marie Navar, do University of Texas Southwestern Medical Center, a resistência dos pacientes a medicamentos injetáveis e a hesitação de médicos, especialmente da atenção primária, contribuem para essa subutilização.

Nesse cenário, a enlicitide surge como um inibidor oral de PCSK9 com potencial para reduzir essas barreiras. O medicamento atua bloqueando a degradação dos receptores hepáticos de LDL mediada pela enzima PCSK9, mecanismo semelhante ao dos agentes injetáveis, mas com a vantagem da administração oral diária.

Enlicitide no estudo CORALREEF LIPIDS de fase 3

A eficácia da enlicitide foi avaliada no ensaio global de fase 3 CORALREEF LIPIDS, controlado por placebo. O estudo incluiu 2.912 pacientes com histórico de evento cardiovascular adverso maior, como infarto do miocárdio, e níveis elevados de LDL, ou indivíduos com características que os colocavam em alto risco cardiovascular, como diabetes, associados a LDL persistentemente acima das metas recomendadas.

Os participantes foram randomizados para receber 20 mg de enlicitide ou placebo uma vez ao dia, sempre em associação a estatinas em regime otimizado ou a outros agentes hipolipemiantes em casos de intolerância. O desfecho primário foi a variação do LDL na semana 24.

Enlicitide promove reduções significativas de LDL

Na análise principal, a enlicitide reduziu o LDL em média 57,1% na semana 24, enquanto o grupo placebo apresentou aumento de 3%. O resultado foi altamente significativo do ponto de vista estatístico. Um problema técnico envolvendo dados de cinco pacientes exigiu uma reanálise pós-hoc, que não alterou de forma relevante os achados.

No acompanhamento até a semana 52, a enlicitide manteve um efeito robusto, com redução média de 50,4% do LDL em relação ao valor basal, em contraste com um aumento de 4% no grupo placebo.

Enlicitide e o impacto em outras frações lipídicas

Além do LDL, a enlicitide demonstrou efeito consistente sobre outros marcadores lipídicos aterogênicos. Na semana 24, as reduções médias observadas foram:

• Colesterol não-HDL: 53,7% com enlicitide versus 2,6% com placebo

• Apolipoproteína B: 49,6% versus 2,9%

• Lipoproteína(a): 29,0% versus ausência de redução no grupo placebo

Esses resultados reforçam o potencial da enlicitide no controle global do risco aterosclerótico.

Enlicitide e o alcance das metas terapêuticas

Um dos pontos de destaque do estudo foi a proporção de pacientes que atingiram a meta combinada de tratamento, definida como LDL abaixo de 55 mg/dL e redução de pelo menos 50% em relação ao basal. Esse objetivo foi alcançado por 67,5% dos pacientes tratados com enlicitide, enquanto apenas 1,2% dos pacientes do grupo placebo atingiram esse patamar.

Segurança da enlicitide comparada ao placebo

O perfil de segurança da enlicitide foi semelhante ao do placebo. As taxas de eventos adversos totais, eventos adversos graves e descontinuação do tratamento não apresentaram diferenças clinicamente relevantes entre os grupos. A análise por sistemas orgânicos também não identificou sinais inesperados de segurança.

Enlicitide em comparação com inibidores injetáveis de PCSK9

Quando comparadas a dados publicados de estudos com evolocumabe e alirocumabe, as reduções de LDL, apolipoproteína B e lipoproteína(a) observadas com a enlicitide mostraram-se muito semelhantes, com diferenças inferiores a 3%. Em relação à inclisirana, um agente de RNA interferente pequeno, a enlicitide apresentou reduções cerca de 10% maiores para algumas subfrações lipídicas.

Especialistas ressaltaram, no entanto, que estudos de maior duração e com poder estatístico para eventos clínicos ainda serão necessários para confirmar o impacto da enlicitide em desfechos cardiovasculares, como infarto e mortalidade.

Conclusão

Os dados do estudo CORALREEF LIPIDS indicam que a enlicitide pode representar um avanço importante no tratamento da hipercolesterolemia em pacientes de alto risco cardiovascular. Ao combinar eficácia comparável aos inibidores injetáveis de PCSK9 com a conveniência da administração oral, o medicamento tem potencial para ampliar o acesso a uma estratégia eficaz de redução do LDL e, possivelmente, do risco cardiovascular futuro.

Com informações de Medscape em Português — https://portugues.medscape.com/viewarticle/inibidor-oral-pcsk9-reduz-ldl-n%C3%ADveis-compar%C3%A1veis-2025a1000wb7

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