Avanços e limitações da combinação fenilbutirato e taurursodiol em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica.

A combinação de fenilbutirato e taurursodiol na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) tem despertado interesse por atuar em duas vias celulares críticas da doença: estresse do retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial. Resultados iniciais do estudo CENTAUR indicaram redução no ritmo de declínio funcional medido pela escala ALSFRS-R, além de possível benefício em sobrevida. Com a realização de ensaios maiores, o entendimento sobre essa combinação evoluiu, ampliando discussões sobre seu real impacto clínico.

Mecanismos de ação do fenilbutirato e taurursodiol na ELA

O fenilbutirato de sódio age como inibidor de deacetilase de histonas, modulando a expressão de proteínas relacionadas ao estresse celular, incluindo aquelas do grupo heat shock. Esse processo melhora a tolerância dos neurônios motores ao estresse no retículo endoplasmático.

O taurursodiol atua sobre a mitocôndria, ajudando a restaurar a função energética e reduzindo a permeabilidade da membrana mitocondrial. Ao impedir a translocação da proteína Bax, o composto eleva o limiar apoptótico, dificultando a ativação de mecanismos de morte celular.

A atuação complementar dos dois compostos sustenta a hipótese de que intervenções simultâneas em diferentes vias de degeneração neuronal podem retardar a progressão funcional da ELA.

Desenho do estudo CENTAUR com fenilbutirato e taurursodiol na ELA

O estudo CENTAUR foi um ensaio clínico de fase 2, randomizado e controlado por placebo, conduzido em 25 centros nos Estados Unidos. Foram incluídos pacientes com diagnóstico definitivo de ELA e início dos sintomas em até 18 meses.

Dos 177 avaliados, 137 participaram da randomização:

• 89 receberam fenilbutirato + taurursodiol

• 48 receberam placebo

Esquema de administração do fenilbutirato e taurursodiol

A formulação oral incluía 3 g de fenilbutirato de sódio e 1 g de taurursodiol por sachê. Nas primeiras três semanas, os participantes tomavam um sachê ao dia e, posteriormente, dois por dia até 24 semanas. A administração podia ocorrer por via oral ou por gastrostomia.

Participantes podiam estar em tratamento estável com riluzol e, em alguns casos, com edaravone.

Desfechos do ensaio com fenilbutirato e taurursodiol na ELA

O desfecho primário foi a taxa de declínio da ALSFRS-R ao longo de 24 semanas.
Os desfechos secundários incluíram:

• Força muscular isométrica medida pelo ATLIS

• Níveis plasmáticos de neurofilamento fosforilado

• Capacidade vital por espirometria

• Tempo até morte, traqueostomia, ventilação permanente ou hospitalização

Essa combinação permitiu avaliar impacto funcional, biomarcadores de neurodegeneração e eventos associados à progressão respiratória.

Resultados principais do CENTAUR com fenilbutirato e taurursodiol

O estudo indicou diferença favorável ao grupo tratado. O declínio funcional foi 0,42 ponto por mês mais lento na ALSFRS-R entre os participantes que receberam a combinação, resultado estatisticamente significativo.

Análises complementares considerando o uso de edaravone mostraram diferença acumulada superior a dois pontos na ALSFRS-R após 24 semanas a favor do tratamento. A maioria dos efeitos adversos relatados foi leve.

Dados de sobrevida no uso prolongado

Em extensão aberta publicada em 2021, com até 30 meses adicionais de acompanhamento, os participantes originalmente tratados com a combinação apresentaram sobrevida média 6,5 meses superior aos alocados inicialmente em placebo.

Esse achado sugeriu possível benefício adicional em tempo de vida, além do impacto funcional observado no período duplo-cego.

Evidências recentes e desafios para fenilbutirato e taurursodiol na ELA

Os resultados iniciais motivaram a aprovação condicional da formulação AMX0035 em alguns países. Porém, o estudo PHOENIX, ensaio de fase 3 com maior número de participantes, não demonstrou diferença significativa em desfechos funcionais ou secundários.

Com isso, a empresa responsável anunciou a retirada do produto de mercados como Estados Unidos e Canadá, mantendo apenas programas de acesso para pacientes já em tratamento.

O cenário reforça a necessidade de ensaios amplos e prolongados para confirmar benefícios clínicos observados em estudos menores, especialmente em doenças de progressão tão heterogênea quanto a ELA.

Perspectivas futuras

Mesmo diante de resultados divergentes, o desenvolvimento desse tratamento forneceu avanços relevantes sobre mecanismos celulares, modelos de estudo e uso de biomarcadores na ELA. A abordagem multimodal continua sendo considerada promissora, e novas combinações terapêuticas seguem em investigação.

Conclusão

Os dados do estudo CENTAUR indicaram que a combinação de fenilbutirato e taurursodiol poderia desacelerar o declínio funcional e ampliar a sobrevida média em pacientes com ELA. Ensaios posteriores, no entanto, mostraram resultados menos consistentes, levando à interrupção da comercialização do medicamento em alguns países.

Ainda assim, a experiência acumulada fortalece o entendimento sobre terapias combinadas e mantém aberto o caminho para novas estratégias voltadas à proteção dos neurônios motores.

Com informações de Academia Brasileira de Neurologia – https://abneuro.org.br/2021/12/07/ela-estudo-de-fenilbutirato-e-taurursodiol-em-pacientes/

Blog da Medicsupply — Informação confiável sobre saúde, medicamentos e inovação científica.
Medicsupply — Assessoria na Importação de Medicamentos
📱 (11) 5085-5856 | (11) 5085-5888
🌐 www.medicsupply.com.br