Ensaio de fase 3 compara inibidores de BTK covalentes e não covalentes

A leucemia linfocítica crônica voltou ao centro das discussões científicas após a divulgação dos resultados do estudo BRUIN CLL-314. O ensaio clínico de fase 3 demonstrou que o pirtobrutinibe apresentou eficácia semelhante ao ibrutinibe no tratamento de pacientes com LLC e linfoma linfocítico pequeno, tanto em primeira linha quanto em casos recidivados ou refratários.

Os dados foram apresentados na Reunião Anual da American Society of Hematology de 2025 e publicados simultaneamente no Journal of Clinical Oncology. Trata-se do primeiro estudo randomizado a comparar diretamente um inibidor de BTK não covalente com um inibidor covalente da mesma classe terapêutica.

Taxas de resposta global reforçam equivalência terapêutica

O estudo incluiu 662 pacientes distribuídos aleatoriamente para receber pirtobrutinibe ou ibrutinibe. Na análise por intenção de tratar, a taxa de resposta global foi de 87,0% no grupo que utilizou pirtobrutinibe, contra 78,5% no grupo tratado com ibrutinibe.

Entre os pacientes sem tratamento prévio, as taxas de resposta foram ainda mais elevadas:

• 92,9% com pirtobrutinibe
• 85,8% com ibrutinibe

Na coorte recidivante ou refratária, os índices também favoreceram o pirtobrutinibe:

• 84% no grupo pirtobrutinibe
• 74,8% no grupo ibrutinibe

Os resultados indicam que o pirtobrutinibe mantém desempenho consistente em diferentes perfis de pacientes com leucemia linfocítica crônica.

Tendência de benefício na sobrevida livre de progressão

Após acompanhamento mediano de aproximadamente 20 meses, os pesquisadores observaram uma tendência favorável ao pirtobrutinibe na sobrevida livre de progressão.

Houve redução de 43% no risco de progressão da doença ou morte na população geral quando comparado ao ibrutinibe. A taxa de sobrevida livre de progressão em 18 meses foi de:

• 87% com pirtobrutinibe
• 82% com ibrutinibe

No grupo de pacientes sem tratamento prévio, a redução do risco de progressão ou morte chegou a 76% em favor do pirtobrutinibe. Apesar do dado expressivo, os investigadores ressaltaram que o tempo de acompanhamento ainda é limitado para conclusões definitivas sobre impacto em longo prazo.

Perfil de segurança apresenta diferenças relevantes

A análise de segurança incluiu 655 pacientes tratados por cerca de 20 meses. Os eventos adversos de qualquer grau ocorreram em proporções semelhantes nos dois grupos, aproximadamente 97%. Eventos de grau 3 ou superior também tiveram incidência comparável.

No entanto, alguns efeitos adversos específicos foram menos frequentes com pirtobrutinibe:

• Fibrilação atrial ou flutter atrial: 2,4% versus 13,5%
• Hipertensão: 10,6% versus 15,1%
• Linfocitose: 3,6% versus 5,8%

As reduções de dose ocorreram em 7,9% dos pacientes tratados com pirtobrutinibe, frente a 18,2% no grupo ibrutinibe. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram semelhantes entre os dois grupos.

Um caso de transformação de Richter foi registrado no grupo pirtobrutinibe, comparado a quatro casos no grupo ibrutinibe.

Expansão da aprovação regulatória

A divulgação dos resultados ocorreu após decisão da FDA, em 3 de dezembro, de ampliar a aprovação do pirtobrutinibe para pacientes com LLC ou SLL recidivante ou refratária previamente tratados com um inibidor de BTK covalente.

Em 2023, o medicamento já havia recebido aprovação acelerada para pacientes submetidos a pelo menos duas linhas anteriores de tratamento, incluindo um inibidor de BTK e um inibidor de linfoma de células B.

Por ser um inibidor não covalente, o pirtobrutinibe atua de maneira distinta dos agentes covalentes tradicionais, como o ibrutinibe. Essa característica pode ajudar a contornar limitações farmacológicas associadas aos tratamentos anteriores.

Limitações e interpretação clínica

Especialistas destacaram que o acompanhamento ainda é relativamente curto para avaliar completamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global. O desenho aberto do estudo também foi apontado como limitação metodológica.

Avaliações independentes ressaltaram que, embora haja benefício significativo de resposta em pacientes recidivados ou refratários, os dados ainda não demonstram superioridade em relação a inibidores de BTK covalentes de segunda geração.

Até o momento, também não foi observado benefício estatisticamente significativo em subgrupos de alto risco, nem comprovação de ganho em sobrevida global.

O estudo BRUIN CLL-314 demonstra que o pirtobrutinibe apresenta eficácia semelhante ao ibrutinibe no tratamento da leucemia linfocítica crônica, com perfil de segurança favorável e tendência a melhor sobrevida livre de progressão.

Embora os resultados ampliem as perspectivas terapêuticas para pacientes com LLC, especialistas reforçam que o acompanhamento prolongado será determinante para definir o papel do pirtobrutinibe nas linhas iniciais de tratamento e seu impacto clínico definitivo.

Com informações de Medscape — https://www.medscape.com/viewarticle/pirtobrutinib-shows-similar-efficacy-ibrutinib-cll-2025a1000yho

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